Ервой® (ипилимумаб) для лечения 3 и 4 стадии меланомы: доказательство эффективности, механизмы действия

Обновлено: 22 июля 2019
22070Европейская клиника

Меланома — одна из самых агрессивных и опасных опухолей. Она рано распространяется на близлежащие лимфатические узлы и дает метастазы в различные органы.

Распространенность меланомы постоянно растет во всем мире, в том числе и в России. Еще совсем недавно наличие метастазов и невозможность удалить опухоль хирургическим путем означали для больного неминуемую смерть.

В последние годы появились новые эффективные препараты, которые помогают увеличить выживаемость пациентов с меланомой на поздней стадии. Одно из наиболее перспективных современных направлений — иммунотерапия.

Клетки с поврежденными генами, способные давать рост злокачественной опухоли, постоянно образуются в организме любого человека. Но иммунная система вовремя находит и уничтожает их. Когда количество переродившихся клеток достигает определенной критической величины, защитные механизмы перестают адекватно работать. Иммунные клетки не реагируют на опухоль, не атакуют её.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Сегодня для этого используются моноклональные антитела — вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки.

Названия всех таких препаратов имеют окончание «-маб» (от англ. monoclonal antibody — «моноклональное антитело»):

Также эффективными средствами для борьбы с меланомой на поздних стадиях являются ингибиторы BRAF — белка, который образуется в результате мутации в одноименном гене и запускает процесс бесконтрольного размножения клеток. Поговорим о каждом из этих препаратов подробнее.

Получить программу лечения

Кейтруда

Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях.

В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику.

Обычно это происходит намного дольше.

Как действует Кейтруда?

Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки.
Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.

Когда применяется этот препарат?

Показания к применению Кейтруды:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

Насколько эффективна Кейтруда?
В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы.

В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть.

Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).
Безопасна ли Кейтруда?
Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду.

Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/articles/282101.php).

Опдиво

Опдиво (другое название — Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител, одобренный FDA в конце декабря 2014 года.

В 2014 году этот препарат получил статусы: «принципиально новое лекарственное средство», «орфанный препарат», «ускоренное рассмотрение». Ниволумаб, так же, как и Кейтруда, был одобрен по ускоренной процедуре.

Как работает Опдиво?

По механизму действия препарат представляет собой аналог Кейтруды. Он блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки.

В каких случаях планируется применять Ниволумаб?

Показания к применению препарата:

• прогрессирующая неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения Ипилимумабом;
• меланома, при которой имеется мутация гена BRAF, но применение ингибиторов BRAF не приносит эффекта.

Насколько эффективен Ниволумаб?

Эффективность Опдиво была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев.

Безопасность

Также было проведено исследование, во время которого оценивалась безопасность препарата. 268 больных получали Ниволумаб, 120 — классическую химиотерапию.
Наиболее распространенные побочные эффекты, отмечавшиеся у больных, принимавших Опдиво: зуд, кожная сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, задержка жидкости в организме (отеки).

Редко отмечаются тяжелые нарушения со стороны легких, толстой кишки, печени, почек и желез внутренней секреции. Эти побочные эффекты связаны с действием препарата на иммунитет (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/releases/287399.php).

Ервой

Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года.
Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.

Как действует Ервой?

Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.

На поверхности иммунных клеток, — Т-лимфоцитов, — находится особый рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит.

При применении Ервоя пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80% и более: это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении раковой интоксикации, повышении качества жизни. Ервой дает более медленный эффект, чем Зелбораф и другие ингибиторы BRAF (см. ниже). Но он действует более продолжительно.

В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул.
Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году.
Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF.
BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста.

В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

• избыточное деление клеток;
• ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Показания к применению

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF.

Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли.
Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование.

Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Узнать точную стоимость лечения

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF.
Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

• больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
• меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
• меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Когда применяется Дабрафениб?

Показания к применению препарата:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

В 2012 году в журнале «Ланцет», — одном из самых авторитетных медицинских изданий, — были опубликованы результаты сравнения эффективности Дабрафениба и Дакарбазина — препарата, который наиболее часто используется для лечения меланомы.

В течение 2-х лет выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, составила 45%, а тех, кто получал Дакарбазин — 32%.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи.

 Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови.

Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

Европейская онкологическая клиника сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Иммунотерапия интерфероном при меланоме

Интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2) — препараты, которые относятся к классу цитокинов, веществ, которые стимулируют иммунную систему. Их вводят внутривенно или под кожу. Цитокины могут быть назначены в двух случаях:

1. При меланоме IV стадии. Интерферон и интерлейкин могут уменьшать размеры опухоли примерно на 10–20%. Их можно сочетать с химиопрепаратами.
2. В качестве адъювантной терапии после операции. Цитокины применяют при меланомах, которые прорастают достаточно глубоко в кожу, в результате чего после хирургического лечения повышен риск рецидива. Интерферон-альфа и ИЛ-2 помогают предотвращать рецидивирование, но пока нет доказательств того, что они повышают выживаемость.

Во время лечения могут возникать такие побочные эффекты, как лихорадка, боли, озноб, депрессия, повышенная утомляемость. Иногда нарушаются функции печени и сердца.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Пожалуй, главное преимущество иммунотерапии перед «классической тройкой» лечения рака — химиотерапией, хирургией и лучевой терапией — в том, что она действует более физиологично. В то время как классические методы лечения нарушают и подавляют естественную иммунную защиту, иммунотерапия, напротив, активирует её.

Еще одно преимущество иммунотерапии в том, что она обладает так называемым «эффектом памяти». За счет этого лечебные эффекты в организме сохраняются в течение длительного времени после того, как завершен курс лечения. Это способствует повышению выживаемости.

Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее.

Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового.

Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Отзывы об иммунотерапии при меланоме в Европейской клинике

Мне удаляли родинку в салоне. Это не первая родинка которую я удаляла, так что волноваться было вроде не о чем. А оказалось, что это меланома. Точнее не известно, была ли меланомой сама родинка, но эта процедура (криодеструкция) её как бы разбудила.

В клинике, конечно, мне рассказали, какое «умное» решение я тогда приняла, но ничего не поделаешь. Хуже всего то, что самой отделённой родинки не осталось — она же была разрушена. Это на заметку хозяйкам, которые доверяют такие процедуры косметологам.

Никогда так не делайте.

Показать полностью »

Только больница. Там эту родинку отправят на исследование и скажут о ней всё. Так вот, лечить мне хотели химией. То есть не то, что хотели, а доктор сказала, что точно надо будет проводить химиотерапию.

На всякий случай я обратилась в частную клинику, и там мне прямо с порога сказали, что никакой химиотерапии делать нельзя. Она работает только в 10% случаев, а ущерба для организма в десять раз больше чем пользы. Теперь есть препараты иммунотерапии. Это когда организм и сам может справиться, только ему надо помочь.

Само лечение было не сказать чтобы тяжёлым — мне удалили участок кожи, с которого я удаляла родинку (сейчас под лопаткой просто очень светлое пятно с такой тонкой кожей на фоне моего многолетнего загара). А потом препарат. Результат, чтоб не сглазить, наилучший. По последним анализам, болезнь ушла.

А вот загорать и кое-что есть мне всё ещё нельзя. Да уже как-то и не хочется, после таких приключений. Не думаю о том, что случилось бы, если бы не эти великие доктора. И никому не советую много думать — просто ищите решения и они найдутся.

Запись
на консультацию
круглосуточно

Источник: https://www.euroonco.ru/oncodermatology/melanoma/immunoterapiya-melanoma

Лечение меланомы. Опдиво (Ниволумаб) + Ервой (Ипилимумаб). Новости

Новости от BMS по Опдиво и Ервою.

• Первое официальное представление данных двухлетней общей выживаемости при применении комбинации препаратов Опдиво® (ниволумаб) и Ервой® (ипилимумаб) показало исключительную эффективность по сравнению с применением только Ервой при прогрессирующей меланоме.
• Сочетание препаратов Опдиво и Ервой показало общую двухлетнюю выживаемость 69% при исследовании пациентов с геном BRAF дикого типа прогрессирующей меланомы в клиническом исследовании CheckMate-069; 22% пациентов достигли полного ответа на лечение.
• Профиль безопасности предложенной комбинации в исследовании CheckMate-069 был совместим с исследованиями, о которых сообщалось ранее, и, используя установленные алгоритмы безопасности, были устранены нежелательные явления.
• Данные исследования CA209-003, также представленные ниже, показали общую пятилетнюю выживаемость 34%  при применении монотерапии Опдиво у больных прогрессирующей меланомой.
• 17 апреля 2016 15:15 (восточное поясное время)
• Принстон, штат Нью-Джерси — (издание BUSINESS WIRE) – компания Бристол-Майерс Сквибб (NYSE:BMY) впервые объявила сегодня о представлении данных общей выживаемости на основе клинического исследования Фазы 2 CheckMate-069, и первого рандомизированного исследования, направленного на оценку комбинации Опдиво и Ервой у больных прогрессирующей меланомой, ранее не получавших лечения.

В испытании комбинация Опдиво и Ервой продемонстрировала двухлетнюю общую выживаемость (ОВ) с уровнем 69% по сравнению с 53% только Ервой (HR=0,58 [95% CI: 0,31-1,08]) у больных прогрессирующей меланомой с BRAF дикого типа. Общая выживаемость была конечной точкой в этом испытании. Профиль безопасности комбинации Опдиво и Ервой в этом исследовании был совместим с исследованиями, о которых сообщалось ранее.

Эти данные будут представлены сегодня в виде устного доклада на ежегодном собрании американской ассоциации научных исследований в области раковых заболеваний (AACR) 2016 года во время I Пленарного заседания иммуно-онкологических клинических испытаний с 14:15 — до 16:00 (местное время) в Новом Орлеане, Луизиана (последние данные клинического испытания #CT002).

Компания BMS также представляет расширенные данные, включая показатели пятилетней OВ, от увеличения дозы Фазы 1 исследования, CA209-003, оценивающей монотерапию Опдиво у больных прогрессирующей меланомой, получавших лечение раньше.

Эти данные представляют самое долгое наблюдение за выживаемостью пациентов, которые получили терапию anti-PD-1 в клиническом испытании. За пять лет пациенты, которые получали Опдиво, показали уровень OВ 34% с очевидным плато в выживаемости приблизительно в четыре года.

Профиль безопасности Опдиво в исследовании -003 был подобен исследованиям, о которых сообщалось ранее, без новых выявленных сигналов безопасности.

Эти данные были представлены во время официальной программы Конгресса сегодня в 12:30 (по местному времени), и будут представлены как устный доклад во время I Пленарного заседания иммуно-онкологических клинических испытаний с 14:15 — до 16:00 (местное время) (последние данные клинического испытания #CT001).

«Данные исследования CheckMate-069 и исследования -003 показали длительные реакции некоторых пациентов с прогрессирующей меланомой, используя новые иммуно-онкологические подходы.

Эти данные способствуют нашему пониманию этого агрессивного рака и являются многообещающими для больных прогрессирующей меланомой. В частности мы видим дополнительные данные, которые оценивают потенциальную выгоду выживаемости от комбинации ниволумаба и ипилимумаба», сказал Ф.

Меланома продолжает быть самой агрессивной и самой смертельной формой рака кожи с увеличением коэффициента заболеваемости за последние 30 лет. Несмотря на успехи в лечении, у пациентов с поздними стадиями болезни более низкие коэффициенты выживаемости с пятилетним выживанием 15%-20% на IV стадии болезни.

Джин Виаллет, д.м.н., глобальное клиническое исследование, онкология, Бристол-Майерс Сквибб, прокомментировала, «Нас обнадеживает, что комбинация Опдиво и Ервой показала улучшение в общей выживаемости по сравнению с применением только Ервой, основанная на двухлетнем наблюдении, последующем за CheckMate-069, регистрирующем исследование комбинации.

Эти данные подтверждают наше научное обоснование для изучения комбинации этих иммуно-онкологических средств. Кроме того, исследование -003 показывает пятилетнюю общую выживаемость при монотерапии Опдиво у больных прогрессирующей меланомой, получавших лечение раньше.

Эти данные предоставляют важную информацию о возможной роли Опдиво как единственного средства в улучшении длительного выживания этих пациентов».

I Опдиво (Ниволумаб) + Ервой (Ипилимумаб)

Об исследовании CheckMate-069

CheckMate-069 — это двойное слепое рандомизированное исследование Фазы 2, которое оценило 142 пациента, ранее не получавших лечение, с нерезектабельной или метастатической меланомой, которые получали или комбинацию Опдиво и Ервой (n=95) или только Ервой (n=47).

В клиническом исследовании приняли участие пациенты с мутациями BRAF дикого типа и BRAF V600, и рандомизация была стратифицирована статусом мутации BRAF. Основной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО) у больных с опухолями BRAF дикого типа. Вторичные результаты включали выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных с опухолями BRAF дикого типа, ЧОО у больных с мутацией BRAF V600, и безопасность. Общая выживаемость (ОВ) стала конечным результатом исследования.

В данном испытании комбинация Опдиво и Ервой продемонстрировала клинически значимое улучшение выживаемости в два года с уровнем ОВ 69% по сравнению с 53% только для Ервой у больных прогрессирующей меланомой с BRAF дикого типа (HR=0,58 [95% CI: 0,31-1,08]), с минимальным последующим наблюдением  в течение 24 месяцев. Подобные результаты наблюдались в исследовании населения с уровнем ОВ 64% в два года для комбинации Опдиво и Ервой по сравнению с 54% только для Ервой (HR=0,74 [95% CI: 0,43-1,26]). Согласно протоколу исследования пациенты, которые не поддались лечению или у которых наблюдалось прогрессирование болезни после лечения, получали последующее лечение.

55% пациентов получали монотерапию Ервой, затем перешли на монотерапию Опдиво. Изменение в опухолевой массе было отмечено при комбинации Опдиво и Ервой со средним изменением 70% уменьшения в опухолевой массе по сравнению с 5% увеличением при применении только Ервой.

За два года последующего наблюдения в обоих отделениях средняя продолжительность ответа не была достигнута с продолжающимися ответами, отмеченными у 80% респондентов. Выживаемость без прогрессирования в два года была значительно длительнее при комбинации Опдиво и Ервой (n=72) по сравнению с одним Ервой (n=37).

У больных  прогрессирующей меланомой с BRAF дикого типа, средняя ВБП не была достигнута (8,6-NR) по сравнению с 4,4 месяцами (2,8-5,3) для одного Ервой (HR=0,35 [95% CI: 0,21-0,59; p 85%) связанных с лечением НЯ было устранено, когда использовались иммунномодулирующие средства, за исключением эндокринопатий.

Связанные с лечением НЯ 3-4 степени чаще  встречались при терапии комбинацией (54%), чем при терапии одним Ервой (20%). Связанные с лечением НЯ любой степени привели к прекращению терапии у 37% пациентов, получавших комбинацию, и 9% пациентов, получавших один Ервой.

Три связанных с лечением смертельных случая произошли в отделении комбинации Опдиво и Ервой, о чем сообщалось ранее.

Наиболее распространенные связанные с лечением НЯ любой степени при сравнении комбинации с одним Ервой включали

• высыпание (43% против 30%),
• зуд (40% против 33%),
• диарея (45% против 35%),
• колит (18% против 7%),
• гипотиреоз (17% против 13%),
• гипофизит (13% против 7%),
• повышенный уровень АЛТ (26% против 9%),
• повышенный уровень AСT (28% против 9%),
• пневмонит (10 % против 2%),
• повышенный уровень креатинина (2% против 0%).

II Опдиво (Ниволумаб) как монотерапия

Об исследовании CA209-003

CA209-003 или исследование -003 является открытым, многофокусным, многодозовым исследованием Фазы 1b  эскалации дозы Опдиво у больных с прогрессирующей или рецидивной злокачественностью, включая ранее леченную меланому.

В этом исследовании пациенты, которые не получали Ервой,  но получили от одной до пяти системных терапий для прогрессирующей меланомы (n=107), лечились Опдиво (0.1, 0.3, 1, 3 или 10 мг/кг) каждые две недели в течение

Источник: https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/lechenie-melanomy-opdivo-nivolumab-ervoj-ipilimumab-novosti/

Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой

Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой

• Опубликовано на канале Онкология
• Скан журнала / Исследование · 7 марта 2019 года
• Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов  с распространенной меланомой
• Журнал клинической онкологии

Перевод: Ю.Н. Вьюнкова

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

    Авторы данного исследования фазы IIIb/IV сравнили профиль безопасности схемы  ниволумаб 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг (NIVO3+IPI1) со схемой ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг (NIVO1+IPI3) у 360 пациентов, ранее не получавших лечения по поводу нерезектабельной меланомы стадии III или IV.

После 12 месяцев наблюдения частота связанных с лечением  нежелательных явлений 3–5 степени составила 34% для схемы NIVO3+IPI1 в сравнении с 48% для NIVO1+IPI3 (P = .006).

Описательный анализ не выявил существенных различий в эффективности между двумя группами, хотя медиана общей выживаемости не была достигнута.  

1.                                                                                                               — Jeffrey M. Wiisanen, MD
2. Онкология
3. Автор        Ari VanderWalde MD, MPH, MBioeth

В важных исследованиях по меланоме (CheckMate 067, CheckMate 069)1,2 было обнаружено, что комбинация ингибитора PD-1 ниволумаба с ингибитором CTLA-4 ипилимумабом является высокоэффективной схемой в сравнении с монотерапией ипилимумабом.

Хотя между комбинированной терапией и монотерапией анти-PD-1 не проводилось имеющих формальную силу сравнений, частота ответа и общая выживаемость, по-видимому, численнно больше у пациентов, получавших ипилимумаб в комбинации с ниволумабом в сравнении с монотерапией ниволумабом.

Однако это потенциальное небольшое увеличение эффективности подразумевает значительное повышение токсичности. Монотерапия анти-PD-1 приводила к развитию токсичности 3/4 степени примерно у 15% пациентов  в крупных исследованиях, в то время как при использовании комбинации  ипилимумаб + ниволумаб  развитие такой токсичности  демонстрировали до 55% пациентов.

По сути, как монотерапия анти PD-1, так и схема ингибиторов PD-1 + CTLA-4 остаются приемлемой  терапией перво     й линии у пациентов с метастатической меланомой, без явного победителя в этом споре.

Учитываяодним из основных барьеров для применения коминированной терапии является повышение токсичности, специалисты в исследовании CheckMate 511 изучили различные дозы комбинированной иммунотерапии в попытке определить, могут ли изменения дозы ослабить токсичность, наблюдаемую для стндартной дозировки ипилимумаба + ниволумаба. В целевом исследовании комбинированной терапии ипилимумаб применялся в дозе 3 мг/кг четырежды, в то время как ниволумаб на протяжении этого времени назначался в относительно небольшой дозе  1 мг/кг, а после введения 4 доз ипилимумаба, ниволумаб повышался до 3 мг/кг. Вероятной причиной применения такой схемы было не предположение о повышении эффективности, а, скорее, тот факт, что до проведения целевого исследования единственной одобренной схемой первой линии для лечения меланомы было применение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг, и авторы, возможно, не чувствовали себя уютно, назначая потенциально субтерапевтические дозы стандартной терапии в группе комбинированного лечения. При немеланомных опухолях (таких как рак легкого, почки и прочее) где монотерапия ипилимумабом не была одобрена до проведения исследований комбинации, применялись более низкие дозы импилимумаба (1 мг/кг) в комбинации со стандартными дозами ниволумаба с приемлемой эффективностью.

В исследовании CheckMate 511 специалисты случайным образом разделили пациентов в соотношении 1:1 на группы, получавшие стандартную терапию ипилимумабом/ниволумабом (ипи  3 мг/кг, ниво 1 мг/кг) или низкие дозы ипилимумаба в сочетании с ниволумабом, назначаемым в стандартной для монотерапии дозе low (ипи 1 мг/кг, ниво 3 мг/кг). Первичной конечной точкой для данного исследования было определение того, лучше ли переносится схема  ипи-1 в сравнении с ипи-3, что измерялось оценкой токсичности 3–5 степени. Что важно, автторы выявили, что более низкие дозы ипилимумаба в комбинации с 3 мг/кг ниволумаба были менее токсичны в первичной конечной точке (токсичность 3–5 степени у 34% пациентов при схеме ипи-1 мг/кг в сравнении с 48% в группе ипи-3 мг/кг, P = .006) и при всех других измерениях токсичности, включая сербезные нежелательные явления и нежелательные явления, приводящие к отмене препарат a.

Авторы также провели маломощный описательный анализ эффективности. Две схемы, по-видимому, явно не различаются в отношении вторичных конечных точек по эффективности.  В группе ипи-3 отмечался численно несколько бОльшая частота объективного ответа, чем в группе ипи-1 (50.6% против 45.

Тем не менее, перекрывающие друг друга кривые выживаемости явно повышают верятность того, что существенное снижение токсичности может не сопровождаться соответствующим снижением эффективности.

Пациенты в группе с низкой дозой ипилимумаба с большей вероятностью завершали терапию, чем пациенты, получавшие стандартные дозы ипилимумаба, а также с меньшей вероятностью прерывали терапию из-за токсичности, что могло лежать в основе предположения о равной эффективности невзирая на более низкую дозу имилимумаба.

Следует упомянуть о трех важных предупреждениях. Во-первых, хотя токсичность комбинации низкая доза ипилимумаба + стандартная доза ниволумаба лучше, чем для комбинации стандартная доза ипилимумаба + низкая доза ниволумаба , очень важно подчеркнуть, что не была продемонстрирована не меньшая эффективность.

Это серьезный  недосмотр со стороны исследователей, поскольку предположение о гипотетическом равенстве эффективности не может быть действительным без формального анализа на предмет неменьшей эффективности.

Таким образом, нам надо допустить, что снижение токсичности  при испольовании схемы с низкими дозами имилимумаба может в значительной мере сопровождаться соответствующим снижением эффективности.

Во-вторых, монотерапия ингибитором PD-1 не анализировалась в данном исследовании.  Как было упомянуто ранее, монотерапия ниволумабом или пембролизумабом демонстрирует явное улучшение токсичности в сравнении с режимом ипи-3, а также не была доказана меньшая эффективность  этой схемы.

Хотя токсичность схемы с комбинацией низких доз ипилимумаба может быть лучше, чем комбинация со стандартными дозами ипилимумаба, она все еще не приближается к тому низкому уровню токсичности, который наблюдается при монотерапии ингибиторами PD-1. По сути, сейчас мы имеем три потенциальные схемы, доступные в качестве терапии первой линии при меланоме.

Тем не менее, монотерапия ингибиторами PD-1 явно является менее токсичной, чем комбинированная терапия с использованием стандартных доз ипилимумаба, и, вероятно, менее токсичной, чем комбинированная терапия с использованием низких доз ипилимумаба.

И, в-третьих, у пациентов в данном исследовании не могло быть активных метастазов в головной мозг.

Нам известно, что ипилимумаб в стандартных дозах в комбинации с низкими дозами ниволумаба является очень эффективным при меланоме с активными метастазами в головной мозг,3 и, следовательно, не следует делать каких-либо заключений о возможности снижения дозы ипилимумаба в этой популяции пациентов.

Несмотря на эти предупреждения, схема с низкими дозами имилимумабоа моежет быть важной «золотой серединой» для окнологов и пациентов, которые хотят получить потенциальную пользу от комбинированной терапии без очень высокого риска вывления токсичности, наблюдаемого для комбинаций со стандартными дозами ипилимумаба.

Предположение о неменьшей эффективности в неформальных оценках эффективности с явным улучшением токсичности в группе ипи-1/ниво-3 может в значительной мере may способствовать замене применяемой в настоящее время стандартной схемы ипи-3/ниво-1 на комбинированную терапию с применением ипилимумаба в низких дозах.

Тем не менее,  доступные в настоящее время данные никаким образом не поддерживают замену монотерапии ингибитором PD-1 этой новой схемой комбинированной терапии. Решение, применять ли анти PD-1 изолированно или в комбинации не должно попадать под влияние данног исследования.

Мы должны надеяться на последующие исследования с лучшим дизайном, чтобы выяснить, могут ли «нисходящие» стратегии действительно поддержавать эфективность, сокращая при этом токсичность.

Литература

    Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372(21):2006-2017. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1414428

    Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722-730. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1805453

• абстракт
• Этот асбтракт доступен на сайте издателя.
• ЦЕЛЬ

Ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг (NIVO1+IPI3) одобрен в качестве терапии первой динии у пациенто в с распространенной меланомой в некоторых странах. Мы провели исследование фазы IIIb/IV (CheckMate 511), чтобы определить, улучшает ли схема ниволумаб 3 мг/кг в плюс ипилимумаб 1 мг/кг (NIVO3+IPI1) профиль безопасностиданной комбинации.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты (N = 360) в возрасте 18 лет и старше с ранее нелеченной, нерезектабельной меланомой стадии III или IV были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения схемы NIVO3+IPI1 или  NIVO1+IPI3 один раз в каждые 3 недели на протяжении 4 введений. После 6 недель все пациенты получали NIVO 480 мвания заболевания или неприемлемой токсичности.

Первичной конечной точкой было сравнение частоты развиия связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) 3-5 степени между этими группами. Вторичные конечные точки включали описательный анализ частоты объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

Исследование не имело дизайн для формальной демонстрации не меньшей эффективности NIVO3+IPI1 в сравнении с  NIVO1+IPI3 для конечных тчек эффективности.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При минимальном периоде наблюдения 12 месяцев частота связанных с лечением НЯ 3-5 степени составляла 34% для схемы NIVO3+IPI1 в сравнении с 48% для  NIVO1+IPI3 ( P = .006). В описательных анализах частота объективного ответа в группе NIVO3+IPI1 составляла 45.

6% , а в группе NIVO1+IPI3 — 50.6%, при этом полный ответ наблюдался у  15.0% и 13.5% пациентов, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составляла  9.9 месяцев в группе NIVO3+IPI1  и 8.9 месяцев в группе NIVO1+IPI3.

Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании CheckMate 511 была достигнута первичная конечная точка, при этом была продемонстрирована значителньо более низкая частота развития связанных с лечением нежелательных явлений 3-5 степени при применении схемы NIVO3+IPI1 в сравнении с  NIVO1+IPI3. Описательный анализ показал, что ни для какого момента времени по эффективности не наблюдалось значимой разницы между группами, хотя более длительное наблюдение может помочь лучше охарактеризовать исходы по эффективности.

1. Онкологические метки
2. — Меланома
3. — Меланома в иммуноонкологии
4. — Кожа

Авторское право © 2018 Эльзевир Инк. Все права защищены.

• Дополнительная информация
• Цитирование статьи
• Журнал клинической онкологии
• Оценка двух режимов дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов  с распространенной меланомой: Результаты исследования CheckMate 511  фазы IIIb/IVTrial

J. Clin. Oncol 2019 Feb 27;[EPub Ahead of Print], C Lebbй, N Meyer, L Mortier, I Marquez-Rodas, C Robert, P Rutkowski, AM Menzies, T Eigentler, PA Ascierto, M Smylie, D Schadendorf, M Ajaz, IM Svane, R Gonzalez, L Rollin, J Lord-Bessen, A Saci, E Grigoryeva, J Pigozzo

Из MEDLINE®/PubMed®, базы данных Национальной Медицинской Библиотеки США.

https://www.practiceupdate.com/journalscan/55052/1/1?elsca1=emc_enews_expert-insight&elsca2=email&elsca3=practiceupdate_onc&elsca4=oncology&elsca5=newsletter&rid=NTU2MjE4MDgyOTQS1&lid=10332481

Источник: http://melanomapro.ru/blog/post/109

Препарат Ервой® (ипилимумаб) зарегистрирован в России для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой

Новости онкологии

23.05.2016

МОСКВА, 23 мая 2016 года. Компания «Бристол-Майерс Сквибб» (NYSE:BMY) зарегистрировала в России препарат Ервой® (ипилимумаб) для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии.

В России зарегистрирован препарат Ервой® (ипилимумаб) для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой – самой неблагоприятной формой рака кожи с высокой смертностью, что явилось результатом более 20 лет исследований ведущих мировых специалистов.

Ервой® (ипилимумаб) открыл эру нового направления в онкологии – иммуноонкологию. В отличие от стандартной химиотерапии и таргетной терапии, Ервой® (ипилимумаб) не обладает прямым противоопухолевым действием.

Непосредственной противоопухолевой активностью обладают активированные цитотоксические Т-лимфоциты, которые инфильтрируют опухолевую ткань и вызывают их гибель.

Лечение препаратом Ервой® (ипилимумаб) проводится в виде внутривенных инфузий один раз в 3 недели, полный курс лечения включает всего 4 инфузии1. По данным клинических исследований противоопухолевый эффект ипилимумаба сохраняется даже спустя годы после завершения лечения.

На сегодняшний день в России иммуноонкологический препарат Ервой® (ипилимумаб) является первым и единственным вариантом терапии, который достоверно увеличивает медиану общей выживаемости и почти удваивает однолетнюю и двухлетнюю выживаемость у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии2.

Ервой® (ипилимумаб) – единственный иммуноонкологический препарат с длительным периодом наблюдения – до 10 лет у отдельных пациентов, который демонстрирует 3-летнюю выживаемость 22%, а ожидаемая 5- и 7-летняя выживаемость сохраняется на уровне 17-20%3. Эффективность препарата Ервой® (ипилимумаб) была подтверждена как в рамках многочисленных клинических исследований, так и в масштабной программе расширенного доступа, в которой профиль пациентов соответствует реальной клинической практике.

В России в период с 2011 по 2016 годы действовала аналогичная программа расширенного доступа к препарату Ервой® (ипилимумаб) для пациентов с метастатической меланомой после прогрессирования на фоне стандартных режимов химиотерапии. В рамках данной программы 324 пациента с метастатической меланомой после прогрессирования на стандартных режимах терапии были пролечены препаратом Ервой® (ипилимумаб), предоставленным компанией Бристол-Майерс Сквибб.

С 2011 года препарат Ервой® (ипилимумаб) одобрен и успешно применяется для лечения метастатической или неоперабельной меланомы в США и 40 странах мира. Благодаря успешному практическому опыту применения теперь данный препарат зарегистрирован и в России.

Препарат Ервой® (ипилимумаб) получил премию Галена в США в 2012 году как лучший биотехнологический продукт4.

О компании Бристол-Майерс Сквибб

Во всем мире наши лекарства помогают миллионам пациентов в их борьбе с такими заболеваниями, как рак, вирусные гепатиты, ВИЧ/СПИД, ревматоидный артрит. Для получения подробной информации пожалуйста, посетите сайт www.bms.

com и www.b-bms.ru.

О метастатической меланоме

Метастатическая меланома – это разновидность злокачественных опухолей, характеризующаяся неконтролируемым ростом пигментных клеток (меланоцитов) кожи. Меланома может развиваться и на слизистых оболочках, сосудистой оболочке глаза, характеризуется высокой смертностью.

В России за 2014 год зарегистрировано 9390 новых случаев, заболеваемость составляет 4,1 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости за 2002-2012 гг. составил 32% (в среднем заболеваемость увеличивается на 2,8% в год).

Прирост смертности от меланомы кожи за 2002-2012 гг. – 26% (1 место относительно прироста смертности). В России очень высокий процент «запущенных» стадий (III-IV cт.) на момент установления диагноза – 25-29%.

Среди пациентов с локальной меланомой преобладают стадии, имеющие неблагоприятный прогноз5.

Об иммуноонкологии в Бристол-Майерс Сквибб

Хирургическое вмешательство, лучевая терапия, цитостатики и таргетная терапия – основные методы лечения злокачественных опухолей. Но общая выживаемость и качество жизни, особенно на поздних стадиях, остаются неудовлетворительными.

• Понимая значимость этих нерешенных проблем, Бристол-Майерс Сквибб стала пионером и лидером в области иммуноонкологии, которая задействует иммунные механизмы организма и запускает процесс подавления раковых клеток самой иммунной системой.
• Компания исследует различные подходы и комбинации в иммуноонкологии для пациентов с различными видами и стадиями онкозаболеваний.
• Бристол-Майерс Сквибб ставит своей первостепенной задачей совершить инновационный прорыв в области иммуноонкологии, что позволит увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с множеством злокачественных опухолей различных стадий.

1. Инструкция по медицинскому применению.
2. F. Stephen Hodi, Steven J. O’Day, David F. McDermott, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Eng J Med 2010. 363; 8, 711-723.
3. D. Schadendorf, F.S. Hodi, C. Robert, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Onc 2015. 33; 17, 1889-1895.
4. www.prixgalien.com
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. Под ред. А.Д. Каприна с соавт.

Источник: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2016/05/23-3/

Ипилимумаб

  Весной 2011 года препарат под названием Ипилимумаб был одобрен Американским Управлением контроля качества лекарств.

Его предназначение – бороться с меланомными поражениями при распространенном процессе. На рынок медикамент вышел под другим названием: Ервой.

  Результаты исследовательских работ показали, что данное лекарственное средство способно продлевать жизнь (в среднем, на 10 месяцев). В исследовании участвовали 576 онкобольных, имевших меланому. Кроме того, благодаря использованию рассматриваемого средства удалось притормозить процесс метастазирования.

Иммунная онкология – новый вектор противомеланомной медицины

  Специальное учреждение «Бристол-Майерс Сквибб» зарегистрировало Ипилимумаб на территории РФ в 2016 году. Данная компания обеспечивает разработку и внедрение в продажу новейших лекарств.

Это учреждение по праву считается передовиком в сфере иммуноонкологии, при которой используется природная защита человека.

Благодаря такому подходу человек, по сути, борется с раком собственными силами. 

  В отличие от обычной «химии» и таргетной терапии, данное средство не имеет прямого противоракового действия, оно представляет собой ингибитор CTLA-4 Т-клеток. Это обеспечивает активизацию иммунной сопротивляемости организма против опухоли. Что касается прямой противораковой активности, то ею обладают Т-лимфоциты, выработку которых производит иммунная система благодаря действию препарата.

Статистические сведения

  За 2014 год на территории РФ зарегистрировано больше 9 тыс. новых случаев меланомы. Общий показатель заболеваемости составляет 4,1 на 100 000 людей.

За промежуток между 2002 и 2012 годом прирост раковых случаев составил 32%. Количество летальных исходов за аналогичный период возросло на 26%.

Причем Россия может держать первенство за счет очень высокого показателя поздней стадии меланомы. Он равняется 29%.

Эффективность лечения

  С течением времени удалось выяснить, что разные пациенты по-разному реагируют на новый медикамент. Позитивный ответ на осуществляемую лекарственную терапию может проявиться как через несколько недель, так и через несколько месяцев лечебных курсов.

Ученые наблюдали 1- и 2-летние значения выживаемости у онкобольных, лечившихся Ипилимумабом.

Хотя данное средство может вызывать серьезные побочные реакции (вплоть до смерти), дефицит эффективных антираковых препаратов вынудил Управление контроля качества лекарств одобрить его. 

Показатели выживаемости при приеме Ипилимумаба

  По имеющимся информационным сведениям, около 50% пациентов, лечившихся Ипилимумабом, остаются живыми через год после начала терапии. Среди испытуемых, которым данный препарат не назначался, значения выживаемости ухудшелись наполовину.

Таким образом, описываемое лекарство можно считать действенным. Рекомендуемая дозировка Ипилимумаба равняется 3-м мг/кг веса. Средство вводится через вены на протяжении полутора часов. Периодичность введения – каждый 21-й день. Всего для 3-месячного курса требуется 4 дозы.

Стоимость подобного лечения 120-ти тысяч долларов.

Перечень побочных реакций

  Как было сказано выше, Ипилимумаб способен вызывать серьезные (вплоть до смерти) побочные реакции, обусловленные его влиянием на иммунитет и спецификой действия.

Побочные явления способны затрагивать пищеварительную систему, печень, кожные покровы, половую систему, нервную систему.

Сами реакции могут проявляться как во время лечения, так и по истечении нескольких месяцев после его завершения. 

•   Зачастую, задействование рассматриваемого препарата провоцирует:
• •    диарею; •    возрастание активности «печеночных» трансаминаз; •    появление сыпи на коже;
• •    эндокринопатию.

  Во время испытаний серьезные осложнения со стороны печени, имелись случаи смертельной печеночной недостаточности, которые констатировались через 3-9 недель со старта терапии.

При задействовании коррекционных методик дефекты пропадали вовсе либо же уменьшалась их выраженность. Как правило, на это уходило около 14 суток.

Перед каждым внедрением медикамента необходимо выявлять активность «печеночных» трансаминаз и уровень билирубина.

  Довольно часто описываемое противораковое средство применяемое при меланоме провоцирует воспаление органов внутренней секреции, что пагубно сказывается на их функциональности.

В частности, может формироваться недостаточность надпочечниковой коры, гипотиреоз, гипопитуитаризм.

Помимо этого, вероятно понижение артериального давления, что также негативно влияет на общее состояние онкобольного.   

Источник: http://tumor-clinic.ru/ipilimumab/