Холодовая агглютининовая болезнь (хаб) — редкий тип аутоиммунной гемолитической анемии

Резюме. В клиническом испытании подтверждена эффективность нового препарата

Холодовая агглютининовая болезнь — аутоиммунная гемолитическая анемия, при которой антитела иммуноглобулина М связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент, что приводит к развитию внесосудистого гемолиза. По актуальным данным статистики, холодовая агглютининовая болезнь диагностирована у более чем 10 000 лиц в возрасте старше 50 лет в Европе и США. Однако до настоящего времени эффективная терапия указанного заболевания не разработана или официально не утверждена. Ранее отдельными исследователями был описан опыт применения препарата ритуксимаб. Указанное лекарственное соединение из группы моноклональных антител применяли в сочетании с химиотерапией или отдельно, однако эффективность подобных терапевтических результатов оказалась достаточно ограниченной.

Моноклональные антитела в лечении холодовой агглютининовой болезни

В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками кафедр внутренней медицины и клинической фармакологии Венского медицинского университета (Department of Internal Medicine, Department of Clinical Pharmacology, Medical University of Vienna), Австрия, доказана эффективность применения препарата сутимлимаб (sutimlimab), относящегося к группе моноклональных антител, в улучшении клинического состояния пациентов с холодовой агглютининовой болезнью. Продемонстрировано, что специфический ингибитор C1s сутимлимаб эффективно блокировал агглютинацию эритроцитов, поддерживая уровень гемолобина и устраняя таким образом необходимость в гемотрансфузии, но не вызывая развития серьезных побочных эффектов. Статья по материалам исследования была опубликована онлайн в издании «Blood» 17 декабря 2018 г.

Комментируя работу, профессор кафедры клинической фармакологии Венского университета Бернд Джилма (Bernd Jilma) уточнил, что применяемый в исследовании препарат хорошо переносился пациентами, способствуя клинически значимому повышению уровня гемоглобина и исключая необходимость гемотрансфузии даже у лиц с резистентной формой заболевания и отсутствием эффективности ранее применяемых методов терапии.

В настоящем исследовании приняли участие 10 пациентов, возраст которых составил от 56 до 76 лет.

На начальном этапе исследования показатели гемоглобина пациентов были ниже нормативных референтных значений. Шести пациентам назначались регулярные курсы гемотрансфузий для контроля их клинического состояния.

По данным наблюдения исследователи установили, что среди пациентов, у которых наблюдался позитивный ответ на применяемую терапию моноклональными антителами, в течение первой недели лечения препаратом в установленной дозировке деструкция эритроцитов была блокирована, а уровень гемоглобина значимо повысился.

Так, из 10 добровольцев, принявших участие в клиническом исследовани, 7 человек отреагировали позитивно на назначаемую терапию, что выражалось в том числе возрастанием показателей гемоглобина в среднем на 4 г/дл по сравнению с исходным уровнем 7,5 г/дл в течение 6 нед терапии.

У 4 из 10 пациентов по окончании курса лечения уровень гемоглобина достиг показателей нормы.

Однако после прекращения терапии сутимлимабом и полного его выведения из организма уровень гемоглобина вновь снизился, что отражало возобновление эритроцитарного гемолиза. Повторное назначение препарата позволило вновь полностью устранить наблюдаемые эффекты и контролировать механизмы аутоиммунного гемолиза.

Продолжая наблюдение за такими пациентами, исследователи установили, что 6 добровольцев, которым ранее проводили регулярные гемотрансфузии, более не нуждались в подобном заместительном лечении на протяжении 18 мес — периода, в течение которого продолжалась терапия сутимлимабом.

Перспективы терапевтического применения моноклональных антител

Резюмируя итоги проведенного исследования, авторы отметили, что с учетом данных о подтвержденной безопасности применения изучаемого препарата сутимлимаб может стать первым одобренным лекарственным средством в терапии холодовой агглютининовой болезни.

Такие перспективы, по словам исследователей, объясняются тем, что данный препарат полностью удовлетворяет актуальные терапевтические потребности пациентов с подобным типом аутоиммунных гемолитических анемий, позволяя получать быстрый и выраженный терапевтический результат даже у лиц с резистентностью к ранее применяемым методам симптоматического лечения.

Наталья Савельева-Кулик

Источник: https://www.umj.com.ua/article/134522/novye-vozmozhnosti-lecheniya-pri-holodovoj-agglyutininovoj-bolezni

Холодовая агглютининовая болезнь (хаб)

ХАБ
— это аутоиммунная гемолитическая
анемия, обусловленная антителами класса
IgM,
являющимися холодовыми агглютининами,
максимально активными при температуре
от 0 до 300
С.

При
этой анемии происходит следующая
последовательность событий:

АТ
Ig
M
связывается с АГ эритроцитов. Такие Ig
M-
покрытые эритроциты резистентны к внутрисосудистому лизису, поэтому внутрисосудистого гемолиза нет, как и
при тепловой аутоиммунной анемии, однако
такие Ig
M
покрытые эритроциты в отличие от Ig
G
покрытых эритроцитов не удаляются из
кровотока и макрофагами, т.к.

у макрофагов селезенки и печени нет рецепторов к
Ig
M,
поэтому до определенной стадии нет и внутриклеточного гемолиза.

Такие
Ig
M C3b
покрытые эритроциты все еще резистентны
к внутрисосудистому лизису, т.е. внутрисосудистого гемолиза нет, но
такие эритроциты уже становятся узнаваемыми для макрофагов печени и
селезенки, т.к.

у последних есть рецепторы
к C3b
комплементу и начинается внутриклеточный
гемолиз.

Однако особенностью
внутриклеточного гемолиза при холодовой
агглютининовой болезни является то,
что гемолиз идет в основном в печени,
где эритроциты быстро фагоцитируются,
разрушаются или освобождаются от С3b
рецепторов макрофагов с помощью С3b
инактиваторной системы (C3b-инактиватор,
фактор Н и др.), которая изменяет антигенную
форму С3. Такие эритроциты, освобожденные
от рецепторов макрофагов, несут на своей поверхности Ig
M и измененную форму С3 (С3d).
Они отправляются в кровоток, и их
продолжительность жизни не отличается
от нормальных.

Таким
образом, если Ig
M
антиэритроцитарных антител мало ( < 60 молекул на клетку) гемолиза нет.

Если
Ig
M
антиэритроцитарных антител достаточное
количество (> 60 молекул на клетку), но
С3b инактиваторная система работает
эффективно, то гемолиз мягкий, разрушается
лишь небольшое количество эритроцитов,
а основная их масса вновь направляется
в циркуляцию.

Однако, если Ig
M
антиэритроцитарных антител очень много,
то С3b
инактиваторная система не справляется
с таким объемом, и в результате лишь
небольшое количество эритроцитов
возвращаются в кровоток, а основная
масса разрушается, что приводит к
клинической картине интенсивного
внутриклеточного гемолиза.

Очень
большое количество молекул Ig
M
на поверхности эритроцита приводит к
еще одному варианту развития событий.

Течение
ХАБ.

Начало
чаще, чем при тепловой форме, острое.
Течение хроническое с периодическими
кризами, провоцируемыми переохлаждением.
Местная гипотермия (пальцы на руках и
ногах) может провоцировать внутрисосудистый
гемолиз, клинически выражающийся в синдроме Рейно или livedo
reticularis.
Селезенка часто не увеличена.

Диагностика.

Также
как и при других формах АИГА имеются
клинические и лабораторные признаки
анемии. Определяются признаки
внутриклеточного (внутрипеченочного)
гемолиза, но могут быть и признаки
внутрисосудистого гемолиза. Следует
обратить внимание на связь гемолитических
кризов с холодом.

• Прямая
  проба Кумбса (гамма-тест Кумбса) при
  ХАБ отрицательная, так как при t0
  –370
  связь АТ Ig
  M
  с АГ эритроцита слабая.
• Однако
  не гамма-тест Кумбса с анти – С3 –
  реагентом дает положительный результат.
• Лечение.
• При небольшом
  гемолизе лечение не требуется.
• Кортикостероиды
  и спленэктомия неэффективны.
• Трансфузии отмытых эритроцитов проводят только
  по жизненным показаниям, при этом
  особенно важно согревать все внутривенные
  инфузии до t
  
  370 .

Плазмаферез
обладает высокой эффективностью, т.к.
позволяет уменьшить количество АТ Ig
M,
т.к. при t0
370
C
AT
Ig
M диссоциирует c
поверхности клетки и обнаруживается
в основном в сыворотке.

1. Иммуносупрессорная
   терапия цитостатиками при ХАБ, как и тепловой АИГА, эффективна в 50% случаев.
2. Наиболее
   эффективно при ХАБ внутривенное введение
   иммуноглобулина.
3. Пароксизмальная
   холодовая гемоглобинурия.

Это
самая редкая форма аутоиммунной анемии.
Для нее характерно наличие двухфазных
гемолизинов Доната – Ландштайнера,
относящихся к классу Ig
G.

Для возникновения анемии требуется
переохлаждение организма (холодовая
фаза, во время которой антитела фиксируются
на эритроцитах), с последующей реализацией
расширенного гемолиза в тепловой фазе.

У разных больных требуется разная
степень охлаждения в первую фазу реакции.

• Эритроциты
  на своей поверхности помимо АT
  фиксируют и большое количество компонента
  комплемента, что приводит к внутрисосудистому
  гемолизу.
• Болезнь
  проявляется приступами озноба, тошнотой,
  рвотой и появлением черной мочи через
  несколько часов после переохлаждения.
• Возникновение
  антител связывают с сифилисом и вирусными
  инфекциями.

Источник: https://studfile.net/preview/1778554/page:3/

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) обусловлены присутствием на поверхности эритроцитов аутоантител, т. е. антител, направленных против собственных антигенов. Аутоиммунные антиэритроцитарные антитела могут иметь специфичность к антигенам эритроцитов или антигенам костномозговых эритрокариоцитов.

Различают идиопатическую (первичную) и симптоматические (вторичные) АГА. Последние развиваются на фоне лимфопролиферативных заболеваний, злокачественных опухолей, диффузных заболеваний соединительной ткани, некоторых инфекций, хронического активного гепатита и цирроза печени.

Основой формирования антиэритроцитарных (и других) аутоантител является утрата иммунологической толерантности. Сложные механизмы, ведущие к потере организмом способности отличать «свое» и воспринимать его как «чужое», включают различные нарушения в системе иммунокомпетентных клеток и взаимодействии между идиотипическими и антиидиотипическими антителами.

Частота появления антиэритроцитарных аутоантител повышается с возрастом, но только у небольшой части лиц они вызывают гемолитическую анемию.

Развитие анемии и ее клинические проявления зависят от плотности антител на поверхности эритроцитов, способности антител фиксировать комплемент, температурного диапазона их активности, направленности антител преимущественно к периферическим эритроцитам или эритрокариоцитам, функции селезенки по удалению покрытых антителами эритроцитов.

В зависимости от серологической характеристики аутоантител различают несколько видов АГА-с неполными тепловыми антителами, полными Холодовыми агглютининами, двухфазными гемолизинами.Чаще встречаются АГА с тепловыми неполными антителами IgG-типа.

АГА с Холодовыми поликлональными IgM-антителами может быть связана с цитомегаловирусной инфекцией, инфекционным мононуклеозом, микоплазменной инфекцией; моноклональный холодовый агглютининовый синдром с выявлением моноклональных IgM-антител может предшествовать развитию лимфомы и болезни Вальденстрема; встречаются и идиопатические формы, обычно у пожилых людей.

АГА с двухфазными гемолизинами наблюдаются при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, иногда вирусной инфекции, сифилисе, а также вне связи с определенной причиной. Это наиболее редкий вид АГА.

Формы АГА, связанной с антителами против эритрокариоцитов, обозначают термином «парциальная красноклеточная аплазия». Аутоиммунная природа анемии подтверждается обнаружением в сыворотке крови таких больных антител со специфичностью к маркерному антигену эритрокариоцитов, не экспрессированному на мембране зрелых эритроцитов. Парциальная красноклеточная аплазия — неоднородное заболевание, существует и наследственная ее форма.

При АГА с неполными тепловыми антителами начало болезни может быть острым или постепенным. Клиническая картина определяется признаками анемии и гемолиза, при симптоматических формах эти симптомы присутствуют наряду с проявлениями основного заболевания. Отмечаются бледность и желтушность кожных покровов, одышка, тахикардия, систолический шум на верхушке сердца, увеличение печени и селезенки. Спленомегалия наблюдается у большей части больных, особенно при хроническом течении. У больных с гемолизиновой формой болезни в острый период возможно выделение черной мочи (как проявление значительного внутрисосудистого гемолиза), иногда в моче постоянно обнаруживается гемосидерин.АГА с полными Холодовыми антителами (агглютининами) протекает хронически, характерны повышенная чувствительность больных к холоду, наличие синдрома Рейно (посинение и побеление пальцев рук, носа, ушей при охлаждении) или холодовой крапивницы.

Как и при холодовой агглютининовой болезни, возможен синдром Рейно. Вне кризов содержание гемоглобина в крови нормальное.При парциальной красноклеточной аплазии течение болезни хроническое, признаки гемолиза не выражены, увеличение селезенки наблюдается редко.

В зависимости от интенсивности гемолиза обнаруживается разной степени снижение СКГЭ и числа эритроцитов в крови. В окрашенных мазках определяются умеренный макроцитоз, полихроматофилия, во время острой фазы выявляют сфероциты и нормобласты. Выражен ретикулоцитоз (иногда выше 50 %).

Число лейкоцитов во время гемолитического криза повышается, число тромбоцитов обычно нормальное, но может наблюдаться тромбоцитопения. В костном мозге в большинстве случаев имеется резкое увеличение эритроцитарного ростка.

При наличии антител против костномозговых ядросодержащих эритроидных элементов отмечается картина парциальной красноклеточной аплазии или (обычно на первом этапе) неэффективный эритропоэз — повышенное количество эритрокариоцитов при низком ретикулоцитозе.

В сыворотке крови увеличено содержание непрямого билирубина — 26-103 мкмоль/л (1,5-6 мг%), в кале — стеркобилина. Гемоглобинурия не является частым признаком болезни. При пароксизмальной холодовой гемоглобинурии во время острой фазы часто отмечается резкое снижение СКГЭ и числа эритроцитов.

Содержание гемоглобина в плазме крови повышается, а уровень гаптоглобина снижается, характерна гемоглобинурия. Вслед за этим наступает ретикулоцитоз.

Фиксированные на эритроцитах неполные тепловые антитела выявляют прямой пробой Кумбса (антиглобулиновая проба), которая оказывается положительной у большинства больных. Суть метода состоит в агглютинации эритроцитов, покрытых IgG-антителами, антисывороткой кролика против у-глобулина человека.

В этой пробе эритроциты донора инкубируют с сывороткой крови больного, затем их отмывают и соединяют с антиглобулиновой сывороткой, т. е. проводят пробу Кумбса и с ее помощью устанавливают, имеются ли на поверхности донорских эритроцитов неполные антитела.

Компоненты комплемента С3а и С3b, на поверхности эритроцитов можно определить с помощью специфических антикомплементарных сывороток.

О наличии тепловых гемолизинов в сыворотке больного судят по ее способности вызывать в кислой среде гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента или на основании положительной сахарозной пробы, когда сыворотку больного смешивают с эритроцитами донора и следят за возникновением гемолиза в присутствии сахарозы.

Для определения полных холодовых агглютининов сыворотку больного титруют в солевой среде, добавляют донорские эритроциты и, помещая смесь в различные температурные режимы, наблюдают агглютинацию эритроцитов.

При тяжелом течении холодовой гемагглютинационной болезни агглютинация эритроцитов происходит при большом разведении сыворотки больного (в тысячи раз, что свидетельствует о высоком титре холодовых антител) и в широком диапазоне температур (не только при низких температурах, но и при 20 °С).

Как было указано, холодовые антитела типа IgM относятся к естественным антителам, в норме в сыворотке крови они обнаруживаются в титре 1:4, причем способность вызывать агглютинацию эритроцитов донора появляется только при температуре 4 °С.

Диагностика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии основывается на выявлении двухфазных гемолизинов: сыворотку крови больного с эритроцитами донора или больного помещают в холодильник (происходит фиксация гемолизинов на поверхности эритроцитов), а затем — в термостат, где происходит их гемолиз.

Диагноз и дифференциальный диагноз аутоиммунных гемолитических анемий

Прежде всего устанавливают наличие у больного гемолитической анемии, затем уточняют ее характер, при этом важное значение имеет отсутствие семейного анамнеза и признаков наследственной патологии.

Для АГА с неполными тепловыми антителами характерна положительная прямая проба Кумбса, однако отрицательная проба Кумбса еще не исключает диагноз, так как агглютинация эритроцитов зависит от плотности антител на поверхности эритроцитов. Чувствительность пробы повышается с помощью метода агрегат-агглютинации.

Если антител мало и агглютинация в пробе Кумбса не происходит, то к эритроцитам, отмытым от избытка антиглобулиновой кроличьей сыворотки, прибавляют суспензию тест-эритроцитов с ковалентно прикрепленными к ним агрегированными белками иммунной животной сыворотки, содержащей антитела к кроличьему у-глобулину.

Наличие синдрома Рейно, быстрая аутоагглютинация эритроцитов, иногда уже при взятии крови и особенно хранении ее в холодильнике, обратимость агглютинации при подогревании позволяет предполагать АГА с Холодовыми агглютининами. Диагноз подтверждается при обнаружении полных холодовых агглютининов в сыворотке.

Необходимо учитывать частую связь АГА с системными заболеваниями соединительной ткани, в первую очередь СКВ, РА, хроническим активным гепатитом, а также лимфопролиферативными опухолями. Дифференциальную диагностику идиопатической АГА проводят с другими видами гемолитической анемии.

Гемолизиновые формы болезни необходимо отличать от болезни Маркиафавы-Микеле, анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФД; хронически текущие формы со сфероцитами в мазке крови дифференцируют с наследственной микросфероцитарной анемией, гетерозиготной (3-талассемией.

При дифференциальной диагностике как идиопатической, так и симптоматических форм АГА приходится учитывать и анемии, вызванные механическим разрушением эритроцитов.

Разрушение эритроцитов путем механической травматизации наблюдается при трех наиболее важных клинических состояниях: протезировании клапанов и сосудов сердца (из-за повышенной турбулентности потока крови), маршевой гемоглобинурии (в результате механического повреждения элементов крови в капиллярах стоп при напряженном беге по твердой поверхности), микроангиопатической гемолитической анемии, связанной с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (болезнь Мошковича), гемолитико-уремическим синдромом, ДВС-синдромом, злокачественной гипертензией (вследствие повреждения эритроцитов при прохождении через малые сосуды с депозитами фибрина).

Для анемий этого типа характерны особые морфологические изменения в мазке крови — анизо- и пойкилоцитоз, феномен фрагментации эритроцитов (наличие большого количества шизоцитов, шлемовидных эритроцитов, эритроцитов с шипами) в сочетании с обычными признаками внутрисосудистого гемолиза. Кроме того, для определения конкретной формы имеют значение клинические признаки заболевания (состояния), с которыми связана анемия. Случаи АГА с острым началом, повышением температуры тела, желтухой иногда ошибочно принимают за острый вирусный гепатит, уточнению диагноза помогает выявление признаков гемолиза (ретикулоцитоз, снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови). При бескризовом течении АГА нередко подозревают злокачественную опухоль, целенаправленное исследование позволяет установить гемолитический характер анемии и аутоиммунную ее природу.

Источник: https://vse-zabolevaniya.ru/bolezni-gematologii/autoimmunnye-anemii.html

Иммунологический тест определения холодовых агглютининов при гемолитических анемиях

[13-139] Иммунологический тест определения холодовых агглютининов при гемолитических анемиях

1660 руб.

• Лабораторное исследование, направленное на выявление аутоантител, вызывающих агглютинацию и гемолиз эритроцитов при низких температурах.
• Синонимы русские
• Холодовые агглютинины, исследование полных холодовых агглютининов.
• Синонимы английские
• Cold agglutinins blood test,  Cold Autoantibodies, Cold-Reacting Antibodies.
• Метод исследования
• Реакция агглютинации.
• Какой биоматериал можно использовать для исследования?
• Венозную кровь.
• Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) возникают в результате срыва вследствие ряда причин иммунологической толерантности и выработки антител против собственных эритроцитов. Различают тепловые и холодовые аутоантитела.

Тепловые наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при температуре 37 °С, а холодовые – при 4-18 °С.

В зависимости от эффекта, который аутоантитела оказывают на эритроциты в пробирке, выделяют гемолизины (разрушают клетки) и агглютинины (вызывают склеивание эритроцитов между собой).

Идиопатический вариант чаще встречается у лиц пожилого и старческого возраста (60-80 лет), в то время как симптоматический может возникать в детском и юношеском возрасте, осложняя течение микоплазменной пневмонии, инфекционного мононуклеоза, легионеллеза, а также системных аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

У пожилых людей АИГА с холодовыми агглютининами часто ассоциирована с лимфопролиферативными заболеваниями, такими как хронический лимфолейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема.

Холодовые агглютинины — это чаще всего IgM, реже — представлены смесью иммуноглобулинов разных классов.

Они связываются с мембраной эритроцитов при низких температурах и присоединяют комплемент — семейство сывороточных белков, которые разрушают меченные антителами клетки.

После присоединения комплемента на мембране эритроцита образуется мембраноповреждающий комплекс, формирование которого приводит к образованию большого количества пор в оболочке клетки, ее набуханию и разрушению.

В качестве лабораторного маркера аутоиммунного гемолиза, обусловленного холодовыми агглютининами, целесообразно использовать выявление в сыворотке крови пациента антител, приводящих к агглютинации эритроцитов в процессе инкубации при низких температурах.

Современным методом постановки теста на холодовые агглютинины является реакция агглютинации в геле. В микропробирки, содержащие нейтральный гель, добавляют взвесь донорских эритроцитов. Затем добавляют исследуемую сыворотку и инкубируют при температуре 2-8 °С.

Оценка результата теста производится после центрифугирования, в процессе которого происходит разделение агглютинированных и неагглютинированных эритроцитов.

Неагглютинированные эритроциты имеют размер, сравнимый с размером частиц геля, и свободно проходят сквозь них под действием центробежной силы, формируя на дне микропробирки компактный осадок красного цвета, а агглютинированные эритроциты ввиду больших размеров задерживаются на поверхности геля или в его толще.

Для чего используется исследование?

• Для выявления в сыворотке крови пациента антиэритроцитарных антител, вызывающих гемолиз при низких температурах.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на аутоиммунную гемолитическую анемию с холодовыми агглютининами: характерная особенность заболевания – плохая переносимость холода, когда и проявляются основные симптомы.

Что означают результаты?

Референсные значения: не обнаружены.

• Отрицательный результат — клетки образуют компактный осадок на дне микропробирки — свидетельствует об отсутствии холодовых агглютининов в исследуемой сыворотке.
• Положительный результат — агглютинированные клетки образуют красный слой на поверхности или в толще геля — свидетельствует о наличии холодовых антител в исследуемой сыворотке.

Что может влиять на результат?

• В низких титрах холодовые агглютинины могут обнаруживаться и у здоровых людей.



Важные замечания

• При аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми агглютининами происходит аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре, что создает проблемы и приводит к некорректным результатам при определении группы крови и подсчете параметров периферической крови (количество эритроцитов и эритроцитарные индексы). Такая агглютинация обратима при 37 °С, поэтому при нагревании крови до температуры тела проблемы при проведении исследований устраняются.

1. Также рекомендуется
2. Кто назначает исследование?
3. Гематолог, терапевт, врач общей практики, ревматолог, педиатр.
4. Литература

1. Гематология: национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 155-157.

2. Williams Hematology. 9th edition. By: Kenneth Kaushansky, Marshall Lichtman, Josef Prchal, Marcel M. Levi, Oliver Press, Linda Burns, Michael Caligiuri. McGraw-Hill Education, 2016. Pages 835-836.

3. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Pages 697-698.

Источник: https://helix.ru/kb/item/13-139

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии

Под названием гемолитические анемии объединяется группа приобретенных и наследственных заболеваний, характеризующихся повышением внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов. Аутоиммунные гемолитические анемии включают формы заболевания, связанные с образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.

Эпидемиология В общей группе гемолитических анемий чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии. Частота их составляет 1 случай на 75 000—80 000 населения

Этиология и патогенез Иммунные гемолитические анемии могут возникать под влиянием антиэритроцитарных изо- и аутоантител и, соответственно, подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные.

К изоиммунным относятся гемолитические анемии новорожденных, обусловленные несовместимостью по системам АВО и резус между матерью и плодом, посттрансфузионные гемолитические анемии.

При аутоиммунных гемолитических анемиях происходит срыв иммунологической толерантности к неизмененным антигенам собственных эритроцитов, иногда — к антигенам, имеющим сходные с эритроцитами детерминанты. Антитела к подобным антигенам способны вступать во взаимодействие и с неизмененными антигенами собственных эритроцитов.

Неполные тепловые агглютинины являются наиболее частой разновидностью антител, способных вызывать развитие аутоиммунных гемолитических анемий. Эти антитела относятся к IgG, редко — к IgM, IgA.

Классификация Иммунные гемолитические анемии подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные.

Серологический принцип дифференциации аутоиммунных гемолитических анемий позволяет выделить формы, обусловленные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, Холодовыми агглютининами, двухфазными Холодовыми гемолизинами (типа Доната — Ландштейнера) и эритроопсонинами. Некоторые авторы выделяют форму гемолитической анемии с антителами против антигена нормобластов костного мозга.

Аутоиммунные гемолитические анемии встречаются в виде идиопатических и симптоматических форм на фоне других заболеваний с макроцитозом и микросфероцитозом эритроцитов, в сочетании с аутоиммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера—Ивенса). По клиническому течению выделяют острые и хронические варианты.

Примерная формулировка диагноза: 1. Приобретенная хроническая аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная неполными тепловыми агглютинами с увеличением селезенки и печени. 2.

Приобретенная острая аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная неполными тепловыми агглютининами, с интенсивной желтухой, высоким лейкоцитозом и сдвигом лейкоцитарной формулы влево, небольшим увеличением селезенки и печени.

Клиника При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются быстро нарастающая слабость, одышка и сердцебиение, боли в области сердца, иногда в пояснице, повышение температуры тела и рвота, интенсивная желтуха.

При хроническом течении процесса отмечают относительно удовлетворительное самочувствие больных даже при глубокой анемии, нередко выраженную желтуху, в большинстве случаев увеличение селезенки, иногда и печени, чередование периодов обострения и ремиссии.

Анемия носит нормохромный, иногда гиперхромный характер, при гемолитических кризах обычно отмечается выраженный или умеренный ретикулоцитоз. В периферической крови обнаруживается макроцитоз и микросфероцитоз эритроцитов, возможно появление нормобластов.

СОЭ в большинстве случаев увеличена. Содержание лейкоцитов при хронической форме бывает нормальным, при острой — встречается лейкоцитоз, достигающий иногда высоких цифр со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Количество тромбоцитов обычно нормальное.

При синдроме Фишера — Ивенса аутоиммунная гемолитическая анемия сочетается с аутоиммунной тромбоцитопенией. В костном мозге эритропозз усилен, редко выявляются мегалобласты.

У большинства больных снижена осмотическая резистентность эритроцитов, что обусловлено значительным числом микросфероцитов в периферической крови.

Содержание билирубина увеличено за счет свободной фракции, повышено и содержание стеркобилина в кале.

Если на поверхности эритроцитов менее 500 фиксированных молекул IgG, проба Кумбса отрицательна. Подобное явление наблюдается обычно у больных с хронической формой аутоиммунной гемолитической анемии или перенесших острый гемолиз.

Кумбс-негативными оказываются и случаи, когда на эритроцитах фиксированы антитела, принадлежащие к IgA или IgM (в отношении которых поливалентная антиглобулиновая сыворотка менее активна).

Примерно в 50% случаев идиопатических аутоиммунных гемолитических анемий одновременно с появлением иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности эритроцитов, выявляются антитела к собственным лимфоцитам.

Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми гемолизинами, встречается редко. Для нее характерны гемоглобинурия с выделением мочи черного цвета» чередование периодов острого гемолитического криза и ремиссий.

Гемолитический криз сопровождается развитием анемии, ретикулоцитоза (в отдельных случаях тромбоцитоза) и увеличением селезенки. Отмечаются повышение уровня свободной фракции билирубина, гемосидеринурия.

При обработке донорских эритроцитов папаином удается обнаружить у больных монофазные гемолизины. У некоторых пациентов оказывается положительной проба Кумбса.

Гемолитическая анемия, обусловленная Холодовыми агглютининами (холодовая гемагглютининовая болезнь) имеет хроническое течение. Она развивается при резком повышении титра Холодовых гемагглютининов. Различают идиопатические и симптоматические формы заболевания.

Расстройства периферического кровообращения приводят к развитию синдрома Рейно, тромбофлебитов, тромбозов и трофических изменений вплоть до акрогангрены, иногда холодовой крапивницы.

Возникновение вазомоторных нарушений связано с образованием при охлаждении крупных внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов с последующим спазмом сосудистой стенки. Эти изменения сочетаются с усиленным преимущественно внутриклеточным гемолизом. У части больных встречается увеличение печени и селезенки.

Наблюдаются умеренно выраженная нормохромная или гиперхромная анемия, ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, увеличение СОЭ, незначительное повышение уровня свободной фракции билирубина, высокий титр полных Холодовых агглютининов (выявляемый методом агглютинации в солевой среде), иногда признаки гемоглобинурии.

Характерной является агглютинация эритроцитов in vitro, возникающая при комнатной температуре и исчезающая при подогревании. При невозможности выполнения иммунологических тестов диагностическое значение приобретает провокационная проба с охлаждением (в сыворотке крови, полученной от перетянутого жгутом пальца после опускания его в ледяную воду, определяется повышенное содержание свободного гемоглобина).

При холодовой гемагглютининовой болезни в отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии гемолитический криз и вазомоторные нарушения возникают только от переохлаждения тела и гемоглобинурия, начавшаяся в условиях холода, прекращается с переходом больного в теплое помещение.

Симптомокомплекс, свойственный холодовой гемагтлютининовой болезни, может возникнуть на фоне различных острых инфекций и некоторых форм гемобластозов. При идиопатических формах заболевания полного выздоровления не наблюдается, при симптоматических прогноз зависит главным образом от тяжести основного процесса.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитических анемий. Ею заболевают люди обоего пола, чаще дети.

Моча приобретает черную окраску. Одновременно иногда выявляются желтушность, увеличение селезенки и вазомоторные нарушения.

На фоне гемолитического криза у больных обнаруживают умеренную анемию, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, гемосидеринурию и протеинурию.

Окончательный диагноз пароксизмальной холодовой гемоглобинурии устанавливают на основании обнаруженных двухфазных гемолизинов по методу Доната — Ландштейнера. Для нее не характерна аутоагглютинация эритроцитов, постоянно наблюдающаяся при холодовой гемагтлютинацией ной болезни.

Гемолитическая анемия, обусловленная эритроопсонинами. Существование аутоопсонинов к клеткам крови является общепризнанным. При приобретенной идиопатической гемолитической анемии, циррозе печени, гипопластической анемии с гемолитическим компонентом и лейкозах обнаружен феномен аутоэритрофагоцитоза.

Приобретенная идиопатическая гемолитическая анемия, сопровождающаяся положительным феноменом аутоэритрофагоцитоза, имеет хроническое течение.

Периоды ремиссии, длящиеся иногда значительное время, сменяются гемолитическим кризом, характеризующимся иктеричностью видимых слизистых оболочек, потемнением мочи, анемией, ретикулоцитозом и повышением непрямой фракции билирубина, иногда увеличением селезенки и печени.

При идиопатических и симптоматических гемолитических анемиях выявление аутоэритрофагоцитоза при отсутствии данных, указывающих на наличие других форм аутоиммунных гемолитических анемий, дает основание отнести их к гемолитической анемии, обусловленной эритроопсонинами. Диагностическая проба аутоэритрофагоцитоза проводится в прямом и непрямом вариантах.

Такой механизм медикаментозно обусловленных гемолитических анемий подтверждается обнаружением на эритроцитах больных комплемента при отсутствии на них иммуноглобулинов. Анемии характеризуются острым началом с признаками внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинурия, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, усиление эритропоэза).

На фоне гемолитического криза иногда развивается острая почечная недостаточность.

Несколько по-иному протекают гемолитические анемии, развивающиеся при назначении пенициллина и метилдофа. Введение за сутки 15 000 и более ЕД пенициллина может привести к развитию гемолитической анемии, характеризующейся внутриклеточным гипергемолизом.

Наряду с общими клинико-лабораторными признаками гемолитического синдрома обнаруживается также положительная прямая проба Кумбса (выявляемые антитела относятся к IgG). Пенициллин, связываясь с антигеном мембраны эритроцитов, образует комплекс, против которого в организме вырабатываются антитела.

При длительном применении метилдофа у части больных возникает гемолитический синдром, имеющий черты идиопатической формы аутоиммунных гемолитических анемий. Выявляемые антитела идентичны с тепловыми агглютининами и относятся к IgG.

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Мошковича, синдром Гассера) может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий.

Заболевание аутоиммунной природы характеризуется гемолитической анемией, тромбоцитопенией, поражением почек.

Отмечаются диссеминированное поражение сосудов и капилляров с вовлечением практически всех органов и систем, выраженные изменения со стороны коагулограммы, характерные для ДВС-синдрома.

Верификация диагноза Диагностика приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий основывается главным образом на наличии анемии, увеличении эритробластического ростка в костном мозге за счет незрелых форм эритро- и нормобластов, лимонно-желтом оттенке кожных покровов, нередки увеличение селезенки и печени, могут встречаться тромбозы. Конкретизация варианта заболевания требует специальных серологических исследований. Они позволяют выявлять наличие аутоантител на эритроцитах больного, гемолизинов, Холодовых агглютининов, двухфазных Холодовых гемолизинов, эритроопсонинов.

См. также, дифференциально-диагностические признаки в таблице.

Лечение аутоиммунных гемолитических анемий При острых формах приобретенных аутоиммунных гемолитических анемиях назначают преднизолон в суточной дозе 60—80 мг. При неэффективности она может быть увеличена до 150 мг и больше. Суточная доза препарата делится на 3 части в соотношении 3:2:1.

По мере стихания гемолитического криза доза преднизолона постепенно снижается (по 2,5—5 мг в день) до половины исходной.

Дальнейшее снижение дозы препарата во избежание рецидивирования гемолитического криза осуществляют по 2,5 мг в течение 4—5 дней, затем еще в меньших дозах и с большими интервалами до полной отмены препарата.

При хронической аутоиммунной гемолитической анемии достаточно назначить 20—25 мг преднизолона, а по мере улучшения общего состояния больного и показателей эритропоэза переводить на поддерживающую дозу (5—10 мг). При холодовой гемагглютининовой болезни показана аналогичная терапия преднизолоном.

Спленэктомия при аутоиммунной гемолитической анемии, связанных с тепловыми агглютининами и аутоэритроопсонинами, может быть рекомендована лишь больным, у которых кортикостероидная терапия сопровождается непродолжительными ремиссиями (до 6—7 мес.

) или имеется резистентность к ней. У больных гемолитической анемией, обусловленной гемолизинами, спленэктомия не предотвращает гемолитические кризы. Однако они наблюдаются реже, чем до операции, и легче купируются с помощью кортикостероидных гормонов.

При рефрактерных аутоиммунных гемолитических анемиях в сочетании с преднизолоном могут быть использованы иммунодепрессаты (6-меркаптопурин, имуран, хлорбутин, метотрексат, циклофосфамид и др. ).

В стадии глубокого гемолитического криза применяют переливания эритроцитной массы, подобранной с помощью непрямой пробы Кумбса; для снижения выраженной эндогенной интоксикации назначают гемодез, полидез и другие дезинтоксикационные средства.

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.

 Алина Сенкевич, фармацевт

Источник: https://zbi.biz/bolezni/aytoimmynnye-gemoliticheskie-anemii/

Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами

А Б В Г Д Е Ж З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я

Заболеванию присуще постепенное нарастание симптомов, при этом основными жалобами, которые предъявляют больные, являются жалобы общего характера: понижение работоспособности, слабость, недомогание, непереносимость холода. Большинство больных после воздействия холода отмечают посинение, а затем побеление пальцев рук, ног, а также ушей, кончика носа. Появляется резкая боль в конечностях. После длительного пребывания на холоде у таких больных часто развивается гангрена пальцев.

У некоторых больных после охлаждения появляется крапивница. В некоторых случаях увеличиваются печень и селезенка.

Течение болезни обычно хроническое. Клинические проявления более выражены зимой и иногда почти полностью отсутствуют летом. У большинства больных кризов не бывает. Выздоровления от идиопатической формы практически не наступает. Крайне редко заболевание заканчивается смертью.

Иногда холодовая форма иммунной гемолитической анемии наблюдается как эпизод при заболевании вирусными инфекциями (гриппом, инфекционным мононуклеозом) или сразу после снижения температуры при такой инфекции.

В этих случаях также могут появиться клинические признаки болезни (синдром Рейно, увеличение селезенки, снижение гемоглобина, резкое увеличение СОЭ, невозможность определения группы крови), однако все эти явления проходят полностью через 1-2 месяца.

Уровень гемоглобина у большинства больных колеблется в пределах от 80 до 100 г/л. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов обычно не снижается.

Холодовая форма аутоиммунной гемолитической анемии характеризуется аутоагглютинацией эритроцитов, которая проявляется сразу, во время взятия крови, и нередко мешает определению количества эритроцитов, СОЭ. Часто бывает аутоагглютинация в мазке. Эта агглютинация носит обратимый характер и полностью исчезает при подогревании.

Содержание билирубина нормальное или незначительно повышено. При исследовании белковых фракций крови у ряда больных обнаруживается отдельная фракция белка, которая и представляет собой холодовые антитела. В моче у некоторых больных находят белок (свободный гемоглобин). Однако гемоглобинурию нельзя считать частым симптомом болезни.

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Аутоиммуной гемолитической анемии с полными Холодовыми агглютининами, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику: Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно.

Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом.

Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой.

Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина.

B12-дефицитная анемия

Анемии, обусловленные нарушением синтеза утилизацией порфиринов

Анемии, обусловленные нарушением структуры цепей глобина

Анемии, характеризующиеся носительством патологически нестабильных гемоглобинов

Анемия Фанкони

Анемия, связанная со свинцовым отравлением

Апластическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Болезни тяжелых цепей

болезнь Верльгофа

Болезнь Виллебранда

болезнь Ди Гулъелъмо

болезнь Кристмаса

Болезнь Маркиафавы-Микели

Болезнь Рандю — Ослера

Болезнь тяжелых альфа-цепей

Болезнь тяжелых гамма-цепей

Болезнь Шенлейн — Геноха

Внекостномозговые поражения

Волосатоклеточный лейкоз

Гемобластозы

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов

Геморрагическая болезнь новорожденных

Гистиоцитоз злокачественный

Гистологическая классификация лимфогранулематоза

ДВС-синдром

Дефицит К-витаминзависимых факторов

Дефицит фактора I

Дефицит фактора II

Дефицит фактора V

Дефицит фактора VII

Дефицит фактора XI

Дефицит фактора XII

Дефицит фактора XIII

Железодефицитная анемия

Закономерности опухолевой прогрессии

Иммунные гемолитические анемии

Клоповое происхождение гемобластозов

Лейкопении и агранулоцитозы

Лимфосаркомы

Лимфоцитома кожи (болезнь Цезари)

Лимфоцитома лимфатического узла

Лимфоцитома селезенки

Лучевая болезнь

Маршевая гемоглобинурия

Мастоцитоз (тучноклеточный лейкоз)

Мегакариобластный лейкоз

Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах

Механическая желтуха

Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)

Миеломная болезнь

Миелофиброз

Нарушения коагуляционного гемостаза

Наследственная a-fi-липопротеинемия

Наследственная копропорфирия

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш — Найана

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов

Наследственный дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы

Наследственный дефицит фактора X

Наследственный микросфероцитоз

Наследственный пиропойкилоцитоз

Наследственный стоматоцитоз

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)

Наследственный эллиптоцитоз

Наследственный эллиптоцитоз

Острая перемежающаяся порфирия

Острая постгеморрагическая анемия

Острые лимфобластные лейкозы

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз

Острый малопроцентный лейкоз

Острый мегакариобластный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз (острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз)

Острый монобластный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый эритромиелоз (эритролейкоз, болезнь Ди Гульельмо)

Отдельные формы лейкозов

Пароксизмалъная холодовая гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Парциальная красноклеточная аплазия

Патологическая анатомия поражения оболочек

Плазмоклеточный острый лейкоз

Полиорганная недостаточность

Поражение нервной системы

Порфирии

Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови

Приобретенные геморрагические коагулопатии

Причины гемобластозов

Пролимфоцитарный лейкоз

Ретикулез (ретикулогистиоцитоз, нелипидный ретикулоэндотелиоз, болезнь Абта-Леттерера-Сиве)

Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия

Синдром Дайемонда — Блекфана

Сублейкемический миелоз

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых

Талассемия

Талассемия

Тромбофилий, связанные с дефицитом антитромбина III

Тромбоцитопатии

Тромбоцитопении

Фолиеводефицитная анемия

Хроническая лучевая болезнь

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (хронический лимфоидный лейкоз)

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Хронический мегакариоцитарный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелолейкоз

Хронический моноцитарный лейкоз

Хронический моноцитарный лейкоз

Хронический эритромиелоз

Цитостатическая болезнь

Энтеропатии и кишечный дисбактериоз

Эритремия

Эритремия (истинная полицитемия, эритроцитоз, болезнь Вакеза)

Эритропоэтическая копропорфирия

Эритропоэтическая протопорфирия

Эритропоэтические уропорфирии

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Если Вас интересуют еще какие-нибудь виды болезней и группы заболеваний человека или у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

Источник: https://www.eurolab.ua/diseases/1033/