Макроглобулинемия вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Вальденстрема (макроглобулинемический ретикулез/ ретикулолимфоматоз, макроглобулинемия Вальденстрема) – злокачественное новообразование в костном мозгу, состоящее из лимфоцитов и плазмоцитов.

Это системное заболевание кроветворящей системы человека проявляется неопластической пролиферацией компонентов иммунной клеточной системы с преимущественной локацией в костном мозгу, частичной – в селезенке, лимфатических узлах, других тканях и органах.

Болезнь Вальденстрема проявляется также усиленной продукцией на клеточном уровне макроглобулина IgM.

Начальные этапы заболевание по симптоматике схожи с хроническим лимфолейкозом (злокачественным новообразованием, состоящим из зрелых лимфоцитов). Отличить БВ от ХЛ можно по гиперпродукции белка класса IgM. Повышенное содержание макроглобулина в крови увеличивает его вязкость, что провоцирует тромбозы кровеносных сосудов и развитие местных инфарктов.

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Вальденстрема

Эпидемиология

Болезнь Вальденстрема относится к редко проявляющимся патологиям, при этом количество заболеваний мужчин вдвое превышает показатель заболеваемости у женщин (годовая статистика –0,34 случая против 0,17 соответственно на 100 тысяч населения). Среди всего спектра заболеваний гематологической направленности на макроглобулинемию Вальденстрема приходится не более 2% случаев. В частности, количество множественная миелома встречается примерно в 10 раз чаще, чем БВ.

Внимание! Среди пожилых людей болезнь встречается чаще, средний возраст заболеваемости болезнью Вальденстрема – 65 лет, при этом наблюдается тенденция уменьшения возрастного порога.

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Вальденстрема. Описание

Этиология

Из-за редкости заболевания его этиология на данный момент не выяснена. Не накоплено статистически достоверных данных о влиянии каких-либо внешних или связанных с профессиональной деятельностью факторов, приводящих к возникновению болезни Вальденстрема.

В то же время примерно у каждого пятого пациента соответствующий диагноз (или иные лимфопролиферативные патологии) отмечался у ближайших родственников, что говорит о большой роли наследственных факторов.

Считается, что главным фактором риска, который может привести к развитию БВ, является патология, проявляющаяся повышенной секрецией иммуноглобулина IgM.

На заметку! Существует мнение, что не меньшую значимость в развитии заболевания имеет вирусная составляющая.

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Проявление гипервискозного синдрома на глазном дне при болезни Вальденстрема

  • Упоминается порядка 15 видов особых вирусов, которые при попадании в организм человека и при наличии определенных предрасполагающих факторов становятся причиной возникновения сбоя в иммунной системе, приводящих к резкому увеличению продуцирования белка IgM в зрелых лимфоцитах костного мозга.
  • Согласно некоторым статистически не до конца достоверным (доказанным) сведениям, возникновению болезни Вальденстрема может предшествовать воздействие следующих факторов:
  • ФизическиеХимическиеБиологические
    Воздействие рентгеновского излучения Производственные – влияние красок, лаков, проникающих в организм через кожу, дыхательную систему, воду, продукты питания Кишечные инфекции
    Нахождение в зоне воздействия ионизирующей радиации Лекарственные – длительный прием антибиотиков, медпрепаратов с высоким содержимым солей золота Вирусные поражения
    Туберкулез
    Частые стрессы
    Хирургические вмешательства

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Макроглобулинемия Вальденстрема

Симптомы макроглобулинемии Вальденстрема

Клиническая картина БВ проявляется рядом синдромов, которые зачастую к собственно макроглобулинемии не относятся. В некоторых случаях на первоначальных стадиях патология развивается вообще бессимптомно, поэтому распознание болезни без соответствующих клинических анализов – задача непростая.

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

У кого встречается макроглобулинемия Вальденстрема

Общие симптомы болезни Вальденстрема:

  • слабость, жалобы на неважное самочувствие при отсутствии видимых причин для этого, желание отдыхать все больше времени, отсутствие положительных ощущений после длительного сна;
  • потеря веса, хотя это проявление сильно растянуто во времени: больной, не страдая отсутствием аппетита, постоянно худеет;
  • увеличения лимфоузлов также может указывать на проблемы с кроветворной системой – при их появлении и затвердении узлов следует обязательно обследоваться у специалиста;
  • одно из проявлений БВ – ухудшение зрения, что само по себе для пожилых людей считается распространенным явлением;
  • регулярные кожные кровоизлияния, а также кровотечения слизистых – характерный признак патологии. Геморрагический синдром чаще всего проявляется кровотечениями из десен, носа, кишечника (в последнем случае будут присутствовать резкие боли в области живота, каловые массы приобретают темный, почти черный оттенок). Причина плохой свертываемости крови – нарушения процессов склеивания тромбоцитов при наличии высоких концентраций белка IgM в крови. Часто именно этот симптом бывает основным проявлением возникновения заболевания;Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечениеФормы заболевания макроглобулинемии Вальденстрема
  • появление кровоизлияний на глазной сетчатке свидетельствует о запущенности заболевания и большой вероятности неблагоприятного исхода его течения;
  • стабильное или периодическое повышение температуры до 37,3˚С;
  • головные боли;
  • повышенное потоотделение;
  • учащение случаев заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями – это следствие ослабленного иммунитета;
  • возникновение тяжести в подреберье, вызванной увеличением линейных размеров печени/селезенки;
  • суставные боли, уменьшение подвижности суставов;
  • изменения цвета кожи, приобретающей бордовый или темно-красный оттенок;
  • перемежающаяся глухота (проявляется временной потерей слуха и его самопроизвольным восстановлением).

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Клиника макроглобулинемии Вальденстрема

Прогноз

Болезнь Вальденстрема прогрессирует достаточно медленно, среднее время выживаемости, по имеющимся сведениям, составляет порядка 5-8 лет. При этом индивидуальный разброс продолжительности жизни больных достаточно большой и зависит от возраста пациента, наличие в анамнезе тромбоцитопении/анемии (на момент проведения клинических анализов).

Оценка риска для больных БВ осуществляется с использованием прогностической шкалы, разработанной на основе клинической практики в 2009 году. Согласно ей, существует 3 группы риска с пятилетним уровнем выживаемости больных макроглобулинемией Вальденстрема:

  1. Низкого риска (>85%).
  2. Среднего риска (35-85%).
  3. Высокого риска (

Источник: https://med-explorer.ru/serdechno-sosudistaya-sistema/simptomatika-i-diagnostika-serdechno-sosudistaya-sistema/bolezn-valdenstrema.html

Макроглобулинемия Вальденстрема — симптомы и диагностика

1326

В 1944 г. J.G. Waldenstrom описал двух пациентов с носовыми кровотечениями, лимфоаденопатией, анемией и тромбоцитопенией, ускорением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), высокой вязкостью плазмы крови, отсутствием остеодеструкций и наличием лимфоидной инфильтрации костного мозга (КМ).

Поскольку в то время электрофорез не производился, он предположил, что симптомы гипервязкости (ГВ) обусловлены наличием аномального белка с высоким молекулярным весом.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) является В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием, характеризующимся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией КМ или лимфоидной ткани и наличием моноклонального иммуноглобулина М (IgM) в плазме. Заболеваемость составляет 3-5 случаев на 1 млн населения в год или 1-2% от всех гематологических новообразований.

Медиана возраста в момент установления диагноза между 63 и 68 годами, в основном (55-70%) заболевают мужчины, более часто болеют лица белой расы.

Выявлена четкая семейная предрасположенность; в семьях пациентов выявлена генетическая предрасположенность к другим заболеваниям В-клеточного происхождения.

Повышена частота заболеваемости у лиц (особенно при наличии криоглобулинемии II типа) при наличии гепатита С.

Таблица 21. Системная патология и ее применение у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение Для установления диагноза необходимо установить наличие моноклонального IgM в плазме в сочетании с наличием инфильтрации КМ лимфоплазматическими клетками. Не имеет значения ни уровень моноклонального IgM, ни уровень инфильтрации костного мозга, поскольку пациенты могут иметь симптоматику и требовать терапии при низком уровне IgM (ниже 10 г/л) и при небольшом вовлечении КМ. Однако в целом уровень IgM плазмы коррелирует с массой опухоли. Исключением из этого правила являются пациенты с криоглобулинемией или получающими терапию биопрепаратами (ритуксимаб, бортезомиб). При подозрении на наличие МВ рекомендуется выполнить общий анализ крови, электрофорез белков крови, количественное определение Ig, исследование функции печени, уровень мочевины и креатинина. Забор крови необходимо производить в подогретую пробирку во избежание ошибки определения при наличии криоглобулинемии. Желательно определение уровня легких цепей Ig, но в обычной клинической практике оно не рекомендуется. Поскольку уровень IgM у этих пациентов повышен, уровень IgA и IgG снижен, что приводит к частым инфекциям. Уровень IgA и IgG редко возвращается к нормальным значениям, что отражает конституциональный дефект в развитии плазматических клеток. Печеночные тесты в начале заболевания редко бывают изменены. Азотемия бывает при наличии высокого уровня легких цепей или отложений амилоида, а также при лимфоплазмоцитарной инфильтрации паренхимы почек. Возможно нарушение функции почек. В общем анализе крови может быть макроцитоз и ретикулоцитоз при наличии сопутствующего аутоиммунного гемолиза. Для прогностических целей желательно определение уровня альбумина и в2-микроглобулина.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) может наблюдаться при наличии холодовых или тепловых антител; в большинстве случаев гемолиз внесосудистый, поэтому необходимо исследование уровня ретикулоцитов, гаптоглобина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Исследование на наличие холодовых агглютининов, прямой и непрямой тест Кумбса обычно отрицательные за исключением пациентов с АИГА.

Ниже приводятся диагностические критерии и необходимый объем обследования при подозрении на наличие МВ. Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение 1. Электрофорез сывороточного протеина. 2. Иммунофиксация — определение типа легких и тяжелых цепей. 3. 24-часовая моча для электрофореза белков — в 40-80% определяется белок Бенс-Джонса. 4. Сывороточный в2-микроглобулин — имеет прогностическое значение. 5. Биопсия КМ-интратрабекулярные моноклональные лимфоплазматические инфильтраты, с наличием преимущественно дифференцировки лимфоцитов до плазматических клеток. 6. Цитогенетическое изучение — желательно. 7. Компьютерная томография органов брюшной полости и таза — для определения органомегалии и лимфоаденопатии. (Скелетография и сканирование костей не требуется при отсутствии симптомов, поскольку остеодеструкции бывают крайне редко). 8. Вязкость крови или сыворотки — при наличии признаков или симптомов гипервязкости или IgM >50 г/л. Железодефицитная анемия, рефрактерная к пероральному (но не к внутривенному) приему препаратов железа бывает часто, поэтому необходимо исследовать уровень сывороточного железа и ферритина при наличии микроцитарной анемии. У части пациентов внутривенное применение препаратов железа ведет к улучшению показателей гемоглобина и его необходимо выполнять до проведения химиотерапии. При высоком уровне IgM анемия может быть обусловлена гемодилюцией. Исследование на наличие криоглобулинемии при гипервязкости плазмы необходимо при низком уровне IgM в плазме. Вследствие повышенной вязкости плазмы у пациентов может быть ретинопатия, включая геморрагии на глазном дне. Периферическая нейропатия диагностируется у 20-25% пациентов, у которых определяется повышение анти-миелинассоциированного гликопротеина, анти-ганглиозида М1, и анти-сульфатидных IgM антител. Хотя наличие этих антител подтверждает диагноз МВ, их отсутствие не исключает данный диагноз, поскольку другие миелин-ассоциированные антигены в это время могут не определяться. Также не исключается наличие амилоидоза; в редких случаях может наблюдаться миопатия. Костный мозг всегда вовлекается в процесс, поэтому всегда необходимо выполнение миелограммы и трепанобиопсии. Основным в диагностике макроглобулинемии Вальденстрема является наличие в КМ инфильтрации популяцией лимфоплазматических клеток, представленных малыми лимфоцитами с наличием плазмоцитоидной/плазмоклеточной дифференцировки. Инфильтрация КМ может быть диффузной, интерстициальной, нодулярной и обычно интратрабекулярной. Паратрабекулярная инфильтрация может быть при фолликулярной лимфоме. Необходимо иммунофенотипирование для подтверждения наличия sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+. В 20% случаев клетки опухоли могут экспрессировать CD5, CD10, CD23, в этих случаях необходимо исключить хронический лимфолейкоз и лимфому зоны мантии. Часто выявляется повышенное количество тучных клеток в ассоциации с лимфоидными агрегатами. Цитогенетические исследования при МВ демонстрируют большое количество количественных и структурных генетических аномалий. У 21-55% пациентов МВ выявлена делеция 6q хромосомы с наличием 6q21-25. Некоторые исследователи сообщили, что наиболее частыми количественными аномалиями были трисомия 5 и моносомия 8 при наличии структурных аномалий 6 хромосомы.

Читайте также:  Общий анализ крови - лейкоциты: норма и причины отклонения от нормы

Из генов, локализованных на 6q21 наибольшее значение имеет ген BLIMP-1, который является мастер-геном, регулирующим пролиферацию и дифференцировку В-лимфоидных клеток. Частичная или полная потеря этого гена может предрасполагать к развитию В-клеточнях опухолей.

Представляет также интерес при МВ стимулятор В-лимфоцитов (BlyS), известный как В-клеточный активирующий фактор семейства фактора некроза опухолей (ФНО). BlyS экспрессируется моноцитами и отвечает за поддержку нормального В-клеточного развития и гомеостаза.

Он сверхэкспрессируется в различных В-клеточных опухолях и является ингибитором апоптоза в злокачественных В-клетках. Уровень BlyS в сыворотке пациентов МВ значительно выше, чем у здоровых лиц, и лимфоплазматические инфильтраты в костный мозг положительны при окраске на экспрессию BlyS. TACI (трансмебранный активатор и кальций-модулятор и интерактор циклофилин лиганда), член семейства ФНО-рецепторов, экспрессированный на В-лимфоцитах, имеет высокий аффинитет к APRIL (индуцирующий пролиферацию лиганд) и BlyS. При макроглобулинемии Вальденстрема гипогаммаглобулинемия IgG и IgA превалирует в большинстве случаев при мутации в процессе передачи сигналов путем TACI.

Аномальная экспрессия гиалуронансинтетазы (HASs) считается возможным патогенетическим фактором в развитии МВ. Гиалуронан играет роль в миграции и метастазировании опухолевых клеток.

Сверхэкспрессия форм HAS1 и HAS3 в матриксе вокруг клеток МВ предохраняет их от элиминации иммунной системой и обеспечивает прогрессирование заболевания.

Более поздние исследования показали, что точечный нуклеотидный полиморфизм в гене HAS1 вызывает повышенный риск развития МВ. Эти данные показывают, что уровень гиалуронана в сыворотке крови может иметь прогностическое значение.

Уровень интерлейкина-6 (IL-6) отражает степень тяжести и массу опухоли у пациентов МВ.

Это также показывает, что клональная дифференцировка В-клеток крови в плазматические клетки при макроглобулинемии Вальденстрема спонтанно происходит под воздействием IL-6 и его уровень может отражать массу опухоли и ответ на лечение у пациентов с МВ. Однако в практике проведение цитогенетического исследования не рекомендуется за исключением дифференциальной диагностики при подозрении на наличие IgM миеломы.

Большинство пациентов с МВ имеют симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией или моноклональным протеином сыворотки (или обеими причинами).

Экстенсивная инфильтрация КМ ведет к цитопении и прогрессирующая анемия является наиболее частым показанием для начала лечения. Литические поражения костей при макроглобулинемии Вальденстрема бывают очень редко. Хотя неопластический клон преимущественно поражает КМ, могут быть инфильтраты других органов, включая лимфоузлы, печень и селезенку, что представляется как органомегалия. В редких случаях может наблюдаться лимфо-плазматическая инфильтрация легочной паренхимы и у пациентов выявляются диффузные легочные инфильтраты, узелки или плевральный выпот. Сообщается о злокачественной инфильтрации желудка, кишечника, а также основания черепа и орбит.

Синдром Бинг-Неела (нарушения сосудистой проницаемости при длительной гипервязкости, ведущей к периваскулярной злокачественной инфильтрации) ведет к головным болям, головокружению, атаксии, нистагму, диплопии и возможному развитию комы. Злокачественный витреит и инфильтрация конъюнктивы являются редкими поражениями глаз.

Повышенная концентрация моноклонального протеина ведет к повышению сосудистого сопротивления и вязкости. Гипервязкость сыворотки является наиболее значимым диагностическим признаком МВ, однако наблюдается менее чем у 15% пациентов во время установления диагноза. Симптомы гипервязкости наблюдаются при повышении вязкости крови до 4-5 сантипуаз (в норме 1,4-1,8 с/п), что соответствует уровню IgM сыворотки выше 30 г/л и проявляется конституциональными симптомами, кровотечениями, глазными, неврологическими, сердечно-сосудистыми проявлениями. Повышение сердечного выброса развивается вследствие повышенного осмотического давления при повышенном объеме плазмы. Нарушения времени кровотечения и времени свертывания наблюдается в связи с взаимодействием IgM с факторами коагуляции. IgM может также окутывать тромбоциты с нарушением их функций.

Циркулирующий IgM может преципитировать при пониженной температуре при наличии криоглобулинемии II типа. Криоглобулины определяются у 20% пациентов, но менее чем в 5% наблюдаются такие симптомы, как синдром Рейно, артралгия, пурпура, изъязвления кожи; как необычное проявление наблюдается приапизм.

Отложения IgM могут наблюдаться в почечных клубочках, тонком кишечнике, коже и вызывать протеинурию, диаррею, образование кожных папул и узелков. Первичный амилоидоз вследствие отложения моноклональных легких цепей может наблюдаться в миокарде, периферических нервах, почках, мягких тканях, печени и легких. Вторичный амилоидоз наблюдается при МВ редко, с нефротическим и гастроинтестинальным синдромами как первичной презентацией. Острая почечная недостаточность бывает редко при МВ, в большинстве случаев наблюдается прогрессирующая потеря функции почек. Хотя в моче опрелеяются легкие цепи, почечная недостаточность и цилиндровая нефропатия бывают крайне редко. Симптомы, обусловленные активностью IgM-антител IgM может вызывать различные аутоиммунные симптомы при макроглобулинемии Вальденстрема. Менее чем у 10% пациентов МВ IgM реагируют со специфическими антигенами эритроцитов при температуре ниже 37оС, вызывая хроническую иммунную гемолитическую анемию, ассоциированную с повышенным титром холодовых агглютининов. Сочетание моноклональной IgM гаммапатии в ассоциации с уртикарными поражениями кожи, лихорадкой и артралгиями является синдромом Шнитцлера. Периферическая нейропатия, в основном симметричная полинейропатия, наблюдается у 15-30% пациентов с IgM-МГНГ или МВ; другие ее формы включают мононейропатию или мультинейропатию.

Некоторые нейропатии обусловлены амилоидозом или криоглобулинемией. Антитела к анти-миелин-ассоциированному гликопротеину могут вызвать демиелинизирующую нейропатию при МВ; гистологическое исследование биоптата кожи показывает наличие депозитов. Наличие IgM на базальной гломерулярной мембране может вызывать гломерулонефрит.

Макроглобулинемия Вальденстрема: — наличие моноклональной гаммапатии (независимо от уровня М-протеина),

  • — лимфоплазматическая инфильтрация, обычно интратрабекулярная, костного мозга (более 10%) малыми лимфоцитами с выраженной плазмоцитоидной или плазмоклеточной дифференцировкой и типичным иммунофенотипом (поверхностный IgM+, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-), что достоверно исключает другие лимфопролиферативные заболевания, в том числе хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфому зону мантии.
  • IgM моноклональная гаммапатия неуточненного генеза:
  • — уровень моноклонального IgM сыворотки Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема (рассматриваемая как вялотекущая или бессимптомная МВ): — уровень моноклонального IgM >30 г/л и/или лимфоплазматическая инфильтрация костного мозга >10% при отсутствии повреждения органов-мишеней; анемия, конституциональные симптомы, гипервязкость, лимфоаденопатия, спленомегалия могут быть признаками лимфоплазматического пролиферирующего заболевания.

Для установления диагноза рекомендуется выполнение компьютерного исследования (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза, поскольку около 20% пациентов имеют экстрамедуллярную локализацию: лимфоаденопатию, спленомегалию и пр. Повторное КТ-исследование проводится при подозрении на рецидив заболевания при наличии экстрамедуллярного поражения при установлении диагноза. Вариант КТ-исследования не играет роли.

Наличие клональных В-клеток с лимфоплазматической инфильтрацией КМ или моноклонального протеина IgM не патогномонично для МВ и может наблюдаться при других лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфому маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС). Пациенты при наличии диагностических критериев МВ при отсутствии любых симптомов относятся к группе бессимптомной или тлеющей МВ.

Пациенты без выраженной симптоматики с моноклональным IgM без морфологических данных за инфильтрацию костного мозга ( ЛМЗС можно отдифференцировать от МВ на основании иммунофенотипических и молекулярно-цитогенетических критериев.

У пациентов с ЛМЗС выявлена гиперэкспрессия CD22 и CD11, в то время как CD25+ более часто при МВ. CD103 всегда отрицательный при МВ, является положительным при ЛМЗС в 40% случаев. При ЛМЗС часто наблюдается потеря 7q с +3q и +5q.

Затруднительной бывает дифференциальная диагностика между множественной IgM-миеломой (ММ) и макроглобулинемии Вальденстрема. Различия между ними базируются на морфологии плазматических клеток и наличии типичных остеодеструкций при ММ.

Почечная недостаточность более часто бывает при ММ чем при МВ. При МВ имеет место экспрессия В-клеточных антигенов (CD19, CD20 и CD22), в то время как IgM-MM типично экспрессирует плазмок-леточные анетигены CD38 и CD 138, которые отсутствуют при МВ.

Транслокации гена IgH более часты при IgM-MM, в частности, t(11;14)(q13;32).

ХЛЛ клинически может иметь проявления, сходные с макроглобулинемией Вальденстрема. Наиболее частой клинической находкой при ХЛЛ является лимфоаденопатия; лимфоциты при ХЛЛ в типичных случаях малые и зрелые, без видимых нуклеол. Они положительны по СD5 и CD23, и обычно отрицательны по этим показателям при МВ. Наличие цитоплазматического при МВ является важным диагностическим признаком.

  1. Описана эволюция МВ в диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ), которая обычно характеризуется аггрессивным клиническим течением с наличием конституциональных симптомов, глубокой цитопении, экстрамедуллярных поражений и органомегалии.
  2. Опубликовал Константин Моканов

Источник: https://medbe.ru/materials/limfaticheskaya-sistema-opukholi-i-sarkomy/makroglobulinemiya-valdenstrema-simptomy-i-diagnostika/

Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Макроглобулинемия Вальденстрема – это B-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома, при которой в кровь секретируется большое количество моноклонального иммуноглобулина М (IgM). Клиническая картина крайне разнообразна, включает кожный зуд, синдром гипервязкости крови, гиперпластический синдром. Решающим в диагностике макроглобулинемии является обнаружение моноклонального IgM в плазме и гистологическое исследование пунктата костного мозга. Для лечения используются моноклональные антитела, комбинации цитостатических препаратов, глюкокортикостероиды, сеансы плазмафереза.

Макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулинемический ретикулез, лимфоплазмоцитарный лейкоз) – злокачественное гематологическое заболевание из группы моноклональных гаммапатий с преимущественным поражением костного мозга, имеющее относительно благоприятный прогноз.

Впервые было описано в 1944 году шведским врачом Яном Вальденстремом. Патология распространена повсеместно, частота встречаемости колеблется от 2 до 5 случаев на 1 000 000 человек. Средний возраст дебюта – около 65 лет.

Преимущественно страдают мужчины, соотношение с женщинами составляет 2:1.

Макроглобулинемия Вальденстрема: причины, симптомы, диагностика и лечение

Макроглобулинемия Вальденстрема

Точная причина возникновения макроглобулинемии Вальденстрема до сих пор неизвестна. Предполагается роль дефекта Т-клеточной супрессорной функции, влияние химических мутагенов и радиационного воздействия. Все больше обсуждается этиологическое значение хронической персистенции вирусов гепатита С и ВИЧ. Однако ни одна теория пока не подтверждена убедительными доказательствами.

Читайте также:  Мазок на флору: расшифрока, норма и отклонение от нормы лейкоцитов в цервикальном канале

Примерно у половины пациентов обнаружены хромосомные аномалии – делеция длинного плеча 6 хромосомы (del6q21 или del6q25). Люди с этой мутацией имеют более тяжелый прогноз.

У 90% больных выявляется соматическая мутация фактора миелоидной дифференцировки (MYD 88L265P).

Случаи заболевания внутри одной семьи расцениваются как дополнительное доказательство генетической предрасположенности к макроглобулинемии.

В настоящее время наиболее существенным фактором риска развития макроглобулинемии Вальденстрема считается наличие в анамнезе IgM-моноклональной гаммапатии неуточненного генеза (МГНЗ с секрецией парапротеина М). По данным многочисленных исследований, у таких людей вероятность возникновения МВ в 46 раз выше, чем в общей популяции.

По неизвестным причинам происходит активация онкогенов, приводящая к опухолевой пролиферации лимфоцитов и плазматических клеток, гиперпродукции иммуноглобулина М. Присутствие большого количества парапротеина М негативно сказывается на гемореологических свойствах крови – нарушается микроциркуляция в различных органах, стенки мелких сосудов разрываются.

В костном мозге опухолевые клетки разрастаются и постепенно замещают нормальные ростки кроветворения – возникает цитопения. Инфильтрация лимфо- и плазмоцитами ретикулоэндотелиальной системы приводит к гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии. В сосудах дермы и синовиальных оболочках откладываются иммунные комплексы и амилоид.

Заболевание отличается разнообразием морфологических и клинических вариантов. В современной практике используется одна классификация макроглобулинемии Вальденстрема – классификация клиники Мэйо, которая включает:

  • Доброкачественную моноклональную гаммапатию с секрецией IgM.
  • Тлеющую (бессимптомную) форму.
  • Симптоматическую форму.

Первые две разновидности являются доклинической стадией патологии, требуют наблюдения гематолога в динамике. Вмешательство и специфическое лечение необходимы лишь при симптоматической форме болезни.

Заболевание начинается постепенно, может долго протекать бессимптомно. В течение нескольких месяцев, а иногда и лет пациент испытывает общую слабость, повышенную утомляемость.

Затем присоединяются кожный зуд и незначительная ноющая боль в суставах.

Через некоторое время появляются В-симптомы (признаки опухолевой интоксикации, специфические для лимфопролиферативных патологий) – лихорадка, ночная потливость, похудание.

Вследствие анемии кожные покровы и слизистые приобретают бледный оттенок, возникает тахикардия, отмечаются ноющие боли в сердце. Из-за увеличения печени и селезенки пациент чувствует тяжесть в правом и левом подреберье. У 5-10% больных развивается периферическая сенсорная нейропатия, проявляющаяся парестезиями (ощущением покалывания, жжения, ползания мурашек) нижних конечностей.

Синдром повышенной вязкости (СПВ)

Одним из наиболее типичных проявлений макроглобулинемии Вальденстрема, зачастую определяющим прогноз, считается СПВ крови.

Синдром выявляется у 50% больных, обусловлен присутствием в сыворотке большого количества моноклонального иммуноглобулина M, имеющего высокую молекулярную массу.

К самым частым признакам СПВ относится кровоточивость, причиной которой является замедление кровотока в микроциркуляторном русле и разрыв мелких сосудов.

Наиболее характерны носовые, десневые и прямокишечные кровотечения. На травмируемых участках тела легко образуются гематомы. Возможны петехиальные кровоизлияния на коже.

Вследствие недостаточного кровоснабжения головного мозга присоединяются неврологические симптомы – больные испытывают головную боль, головокружения, неустойчивость при ходьбе.

Постепенно ухудшаются зрение и слух, развивается когнитивная дисфункция.

Сильно страдает периферическое кровообращение. Типично возникновение синдрома (феномена) Рейно – спазма сосудов кистей рук, проявляющегося такими симптомами, как боль в пальцах и последовательное изменение цвета кожи (бледность, цианоз, гиперемия). Признаками СПВ также считаются акроцианоз и трофические язвы на коже нижних конечностей.

Макроглобулинемия Вальденстрёма характеризуется большим количеством неблагоприятных последствий. Самые грозные осложнения, определяющие прогноз, – парапротеинемическая кома и кровоизлияние в головной мозг. Возможен инфаркт миокарда, ишемический инсульт. Трофические язвы могут привести к ишемической гангрене дистальных отделов нижних конечностей.

Немалую долю (около 50%) составляют инфекционные осложнения (туберкулез, пневмония, менингит), обусловленные синдромом недостаточности антител. У 5% больных развивается криоглобулинемический васкулит с поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, почек. У пациентов с макроглобулинемией повышен риск возникновения базалиомы (15%).

Больных МВ курирует врач-гематолог. При опросе уточняют, страдал ли этой болезнью кто-либо из близких родственников пациента. Во время общего осмотра обращают внимание на увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки при пальпации. Специалист назначает дополнительное обследование, включающее:

  • Лабораторные исследования. Общий анализ крови показывает снижение уровня, гемоглобина и эритроцитов, а иногда тромбоцитов и лейкоцитов, резкое повышение СОЭ (до 100 мм/час). В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение содержания общего белка за счет фракции гамма-глобулинов.
  • Визуализационные методики. При проведении УЗИ органов брюшной полости выявляется увеличение селезенки, печени, внутрибрюшных лимфатических узлов. У некоторых пациентов на рентгенограмме плоских костей (грудина, череп) можно увидеть множественные остеолитические дефекты как при миеломной болезни.
  • Офтальмоскопия. Осмотр глазного дна считается обязательной процедурой при наличии симптомов СПВ, производится для диагностики макроглобулинемической ретинопатии. Ее признаки – выраженная гиперемия вен сетчатки, сочетающаяся с их локальным сужением, кровоизлияния, микроаневризмы.
  • Обнаружение аномального белка. При электрофорезе белков сыворотки отмечается высокий уровень М-градиента. В плазме выявляется повышенная концентрация иммуноглобулина М (макроглобулинемия).
  • Исследование костного мозга. В трепанобиоптате или стернальном пунктате определяется лимфоплазмоцитарная инфильтрация, фиброз стромы. Иммуногистохимический анализ или иммунофенотипирование показывают экспрессию PIgM и опухолевые маркеры (CD19, CD20, CD22).

С учетом особенностей клинической картины (В-симптомы, синдром гипервязкости, сенсорная нейропатия) макроглобулинемию Вальденстрема необходимо дифференцировать с другими моноклональными гаммапатиями, в первую очередь – с множественной миеломой. Иногда избыточная секреция моноклонального белка (парапротеина М) наблюдается при хроническом лимфолейкозе.

Госпитализации в гематологическое отделение и проведению специфического лечения подлежат только пациенты с симптоматической формой заболевания.

Для выбора лечебной тактики (высокодозовая или низкодозовая химиотерапия, комбинированная терапия и пр.

) ориентируются на превалирующие в клинике симптомы и факторы неблагоприятного прогноза (возраст более 65 лет, уровень гемоглобина менее 110*10^12/л и тромбоцитов менее 100*10^9/л, высокий уровень IgM). Основные направления лечения:

  • Плазмаферез. Применяется для удаления избытка IgM из организма пациента. На фоне лечения достаточно быстро регрессируют кровоточивость, энцефалопатия и сенсорная нейропатия. Кроме того, плазмаферез показан для элиминации из системного кровотока криоглобулинов и холодовых агглютининов.
  • Цитостатическая терапия. Для уменьшения опухолевой пролиферации используются различные схемы химиотерапии, включающей комбинации из алкилирующих препаратов (хлорамбуцил), аналогов нуклеозидов (флударабин) и моноклональных антител (ритуксимаб). При неэффективности перечисленных средств применяют талидомид, бортезомиб.
  • Сопроводительная терапия. Лечение химиотерапевтическими препаратами ассоциировано с определенными осложнениями – рвотой, тромбозами, синдромом лизиса опухоли. Поэтому параллельно с химиотерапией пациенту назначают противорвотные средства (ондансетрон), антикоагулянты (гепарин), ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
  • Симптоматическая терапия. При выраженных явлениях криоглобулинемического васкулита, синдрома Рейно или развитии гемолиза прибегают к введению глюкокортикостероидов (метилпреднизолон). При развитии железодефицитной анемии используют пероральные препараты железа.

Хирургическое лечение

Пациентам среднего возраста (40-55 лет) с низкими факторами неблагоприятного прогноза в качестве выбора предлагается аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с высокодозной химиотерапией. Аллогенная трансплантация костного мозга рассматривается как «терапия отчаяния» при неэффективности других способов лечения.

Экспериментальное лечение

При рефрактерных формах и частых рецидивах болезни применяются новые лекарственные препараты. К ним относятся ингибиторы протеасом PR-171 (карфилзомиб), ингибиторы протеинкиназы С (энзастаурин), антагонисты рецепторов VEGF (пазопаниб). Имеются данные об успешном использовании анти-CD52-моноклональных антител (алемтузумаб) в терапии МВ.

Несмотря на широкий спектр осложнений, при своевременной диагностике и грамотном лечении патология имеет благоприятный прогноз. Медиана выживаемости составляет 7-10 лет. Основными причинами смерти являются последствия гипервискозного синдрома (парапротеинемическая кома, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда) и инфекционные осложнения.

Из-за неопределенности этиологического фактора эффективных методов первичной профилактики МВ не существует. Больные с доброкачественной моноклональной гаммапатией и тлеющей формой макроглобулинемии подлежат постоянному наблюдению у гематолога. Пациентам, находящимся в ремиссии, каждые 3 месяца выполняется иммунохимическое исследование сыворотки и мочи.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/hematologic/Waldenstrom-macroglobulinemia

Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема — это опухоль костного мозга, состоящая из лимфоцитов (особый вариант лейкоцитов – белых клеток крови) или лимфоцитов и плазмоцитов (созревшие лимфоциты, способные вырабатывать иммуноглобулины М – особые белки, участвующие в защитных реакциях организма).

Опухолевые клетки производят большое количество одинакового иммуноглобулина.  В начале болезни процесс мало отличается от хронического лимфолейкоза (опухоль из зрелых лимфоцитов). Принципиальное отличие – повышенная продукция (производство) белка при макроглобулинемии Вальденстрема.

Этот белок повышает вязкость крови, способствует возникновению тромбозов (закрытие просвета кровеносных сосудов) и кровотечений.

Все симптомы макроглобулинемии Вальденстрема объединены в несколько синдромов (устойчивая совокупность симптомов, объединенных единым развитием).

  • Общие симптомы:
    • слабость;
    • повышенное потоотделение;
    • утомляемость;
    • боли в суставах;
    • умеренное повышение температуры тела (37,0-37,5˚С);
    • снижение массы тела.
  • Гиперпластический синдром (увеличение органов, в которых развиваются опухолевые клетки), который встречается у половины больных:
    • увеличение лимфоузлов;
    • тяжесть в правом подреберье – возникает за счет увеличения печени;
    • тяжесть в левом подреберье за счет увеличения селезенки.
  • Геморрагический синдром (наличие кровоизлияний и кровотечений). Нередко является первым по времени и ведущим проявлением заболевания. Связан с нарушениями склеивания тромбоцитов (кровяных пластинок, обеспечивающих начальный этап свертывания крови) в условиях высокого содержания белка в крови. 
  • Синдром повышенной вязкости (связан с повышением вязкости и снижением текучести крови при повышении уровня белка). Встречается у двух третей пациентов. Симптомы:
    • вялость;
    • заторможенность (вплоть до утраты сознания);
    • перемежающаяся глухота (периодическая потеря слуха с последующим самостоятельным восстановлением);
    • ограничения подвижности рук и ног.   
  • Параамилоидоз. Отложение продуцируемого опухолью белка в различных органах приводит к нарушению их функций:
    • сердцебиение, перебои в работе сердца;
    • нарушение подвижности языка и увеличение его размера;
    • снижение подвижности суставов;
    • боли и неприятные ощущения в различных частях тела (связаны с повреждением нервов).

В некоторых случаях заболевание протекает бессимптомно.

Причина возникновения макроглобулинемии Вальденстрема неизвестна.

  • Единой теории, объясняющей возникновение опухолей крови, не существует.
  • Наиболее признанной в настоящее время является вирусно-генетическая теория.
    • Согласно ей, особые вирусы (известно 15 видов таких вирусов) внедряются в организм человека и при воздействии предрасполагающих факторов, вызывающих срыв иммунитета (защитных сил организма), проникают внутрь незрелых клеток костного мозга и вызывают их частое деление.
    • Роль наследственности в возникновении опухолей крови не вызывает сомнений, так как эти заболевания чаще встречаются в некоторых семьях, а также у людей с нарушениями структуры хромосом (носителей наследственной информации).
Читайте также:  Ээг при эпилепсии — особенности исследования и установка диагноза

Предрасполагающие факторы.

  • Физические: ионизирующая радиация, рентгеновское облучение (например, при нарушении техники безопасности на атомных электростанциях или при лечении рентгеновским облучением опухолей кожи).  
  • Химические:
    • производственные – лаки, краски и др. (попадающие в организм при вдыхании, проникновении через кожу или поступающие с пищей и водой); 
    • лекарственные – длительное применение солей золота (при лечении некоторых заболеваний суставов), некоторых антибиотиков и др.
  • Биологические:
    • вирусы;
    • кишечные инфекции;
    • туберкулез (инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое особым видом микроорганизмов – микобактериями, – поражающее преимущественно легкие, кости и почки);
    • хирургические вмешательства;
    • стрессы.

LookMedBook напоминает: чем раньше Вы обратитесь за помощью к специалисту, тем больше шансов сохранить здоровье и снизить риск развития осложнений:

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб (когда (как давно) появились общая слабость, усиленное потоотделение, повышение температуры, онемение рук и ног, тяжесть в левом и правом подреберье, кровотечения и др., с чем пациент связывает возникновение этих симптомов).
  • Анализ анамнеза жизни. Есть ли у пациента какие-либо хронические заболевания, отмечаются ли наследственные заболевания, имеет ли пациент вредные привычки, принимал ли длительно какие-нибудь препараты, выявлялись ли у него опухоли, контактировал ли он с токсическими (отравляющими) веществами.  
  • Физикальный осмотр. Определяется цвет кожных покровов (возможна бледность, появление кровоизлияний). При пальпации (прощупывании) возможно выявление увеличения лимфоузлов. При перкуссии (простукивании) выявляется увеличение печени и селезенки. Пульс может быть учащенным, артериальное давление — сниженным.  
  • Анализ крови. Может определяться снижение количества эритроцитов (красных клеток крови, норма 4,0-5,5х109г/л), уменьшение уровня гемоглобина (особого вещества внутри эритроцитов, переносящего кислород, норма 130-160 г/л). Цветной показатель (отношение уровня гемоглобина, умноженного на 3, к первым трем цифрам количества эритроцитов) обычно остается нормальным: в норме этот показатель 0,86-1,05. Количество лейкоцитов (белых клеток крови, норма 4-9х109г/л) может быть нормальным или сниженным. Количество тромбоцитов (кровяных пластинок, склеивание которых обеспечивает свертывание крови) становится сниженным, реже остается нормальным (норма 150-400х109г/л). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ, неспецифический лабораторный показатель, отражающий соотношение разновидностей белков крови) значительно повышается с самого начала заболевания. 
  • Анализ мочи. В моче могут появляться микроорганизмы и большое количество лейкоцитов при развитии инфекции почек и мочевыводящих путей. Появление белка в моче нехарактерно для макроглобулинемии Вальденстрема. Причина этого  — большие размеры белка, производимого опухолевыми клетками, не позволяющие ему проникать в мочу. 
  • Биохимический анализ крови. Определяется уровень холестерина (жироподобное вещество), глюкозы (простого углевода) крови, креатинина (продукт распада белка, показатель работы почек), мочевой кислоты (продукт распада веществ из ядра клетки), электролитов (калий, натрий, кальций).  Наиболее характерно повышение уровня кальция и  креатинина крови.
  • Определение общего количества белка и его состава при исследовании крови методом электрофореза (разделения белков на составляющие при движении под воздействием электрического тока) выявляет повышение количества белка в крови и значительное преобладание одной из его разновидностей, производимой опухолевыми клетками.
  • Исследование костного мозга, полученного при помощи пункции (прокалывания с извлечением внутреннего содержимого) кости, чаще всего грудины (центральной кости передней поверхности грудной клетки, к которой крепятся ребра), позволяет оценить кроветворение и выявить характер опухоли крови.  
  • Трепанобиопсия (исследование костного мозга в его соотношении с окружающими тканями) выполняется при взятии на исследование столбика костного мозга с костью и надкостницей, обычно из крыла подвздошной кости (область таза человека, расположенная наиболее близко к коже) с помощью специального приборы – трепана. Наиболее точно характеризует состояние костного мозга. При макроглобулинемии Вальденстрема демонстрирует наличие большого количества одинаковых зрелых лимфоцитов (варианта лейкоцитов – белых клеток крови), а также угнетение нормального кроветворения.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов оценивает размеры печени и селезенки, их структуру на предмет поражения опухолевыми клетками и наличия кровоизлияний.
  • Рентгенография всех костей скелета позволяет оценить расположение опухолей.
  • Спиральная компьютерная томография (СКТ) – метод, основанный на проведении серии рентгеновских снимков на разной глубине – позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод, основанный на выстраивании цепочек воды при воздействии на тело человека сильных магнитов – позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.  
  • Электрокардиография (ЭКГ).  Определяется увеличение частоты сердечных сокращений, нарушение питания мышцы сердца, реже – нарушения ритма сердца.     
  • Биопсия (взятие небольшого кусочка для исследования) кожи, слизистой полости рта, прямой кишки, мышц выявляет отложение в них М-компонента (особого белка, вырабатываемого опухолевыми клетками).
  • Возможна также консультация терапевта.

Все методы исследования, связанные с введением в организм пациента контраста (особого вещества, делающего ткани пациента видимыми при рентгенологическом исследовании) категорически запрещены, так как йод, входящий в состав контраста, образует нерастворимый комплекс с М-компонентом. Этот комплекс необратимо повреждает почки.

Два   основных признака макроглобулинемии Вальденстрема: 

  • повышенное содержание в костном мозге лимфоцитов (особого варианта лейкоцитов – белых клеток крови) и плазматических клеток (зрелых лимфоцитов, способных вырабатывать иммуноглобулины – особый вид белков,  участвующих в защитных реакциях организма);
  • повышенное содержание в крови иммуноглобулина М (особый вид белков, участвующих в защитных реакциях организма).

При начальной стадии заболевания применяется выжидательная тактика – диспансерное наблюдение и решение о начале лечения только при увеличении объема опухоли или ускорении ее роста.

  • Трансплантация (пересадка) костного мозга. Единственный метод, позволяющий добиться полного излечения. Применяется при макроглобулинемии Вальденстрема довольно редко, так как выполнение трансплантации костного мозга пациентам пожилого возраста сопровождается высоким риском осложнений. Разрабатываются новые методики трансплантации, снижающие риск возникновения осложнений. 
  • Химиотерапия (применение лекарственных препаратов, губительно действующих на опухолевые клетки). Основной принцип химиотерапии – быстрое освобождение организма от опухолевых клеток с помощью комбинации цитостатических (то есть противоопухолевых) препаратов в достаточных дозах и за определенный отрезок времени. Выбор схемы химиотерапии осуществляется индивидуально. 
  •   Экстракорпоральные методы лечения (то есть методы очистки крови за пределами организма при помощи специальных приборов) – повторные процедуры плазмафереза, гемосорбции, гемодиализ – способствуют удалению из организма избытка белка, снижают риск возникновения кровотечений, препятствуют развитию парапротеинемической комы (утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители при закрытии просвета сосудов мозга белком).
  •   Переливание эритроцитарной массы (эритроцитов, выделенных из донорской крови). Выполняется  при развитии анемии (снижения уровня гемоглобина – особого вещества эритроцитов – красных клеток крови – переносящего кислород) за счет подавления опухолью в костном мозге  нормального образования эритроцитов. Проводится по жизненным показаниям (то есть при наличии угрозы жизни пациенту). Угрозой жизни пациенту с анемией  являются два состояния:
    • анемическая кома (утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители вследствие недостаточного поступления кислорода к головному мозгу в результате значительного или быстро развившегося снижения количества эритроцитов);
    • тяжелая степень анемии (уровень гемоглобина крови ниже 70 г/л,  то есть 70 граммов гемоглобина на 1 литр крови).
  • Лечебная физкультура и максимально возможная индивидуальная физическая нагрузка.  
  • Инфекционные осложнения (инфекции органов дыхания, почек и др.).  
  •   Анемия (снижение уровня гемоглобина – особого вещества эритроцитов – красных клеток крови – переносящего кислород).
  • Повышенная кровоточивость.
  • Парапротеинемическая кома (утрата сознания и реакции на внешние раздражители) за счет закрытия просвета сосудов головного мозга белком.

Длительность жизни при макроглобулинемии Вальденстрема при использовании современного лечения составляет в среднем 5-7 лет с момента установки диагноза. 

Профилактика макроглобулинемии Вальденстрема не разработана.

Частота встречаемости макроглобулинемии Вальденстрема составляет 3-5 новых случаев на один миллион населения в год (одна тысячная часть всех злокачественных опухолей и одна сотая часть опухолей крови). Заболевание выявляется у людей в возрасте от 30 до 90 лет, средний возраст больных – около 60 лет.

Мужчины болеют чаще, чем женщины.

  • Авторы Longo L.D. Harrison's Hematology and Oncology. McGraw-Hill Medical, 2010, 768 p.  Абдулкадыров К.М. Гематология. М.: ЭКСМО, СПб.: Сова, 2004. – 928 с. Алексеев Н.А. Анемии. СПб.: Гиппократ, 2004. — 512 с. Альпидовский В.К. и др. Миелопролиферативные заболевания. Москва: РУДН, 2012. — 32 с. Андерсон Ш., Поулсен К. Атлас гематологии. М.: Логосфера, 2007. — 608 с. Булатов В.П., Черезова И.Н. и др. Гематология детского возраста. 2-е изд., доп. и перераб. – Казань: КГМУ, 2005. – 176 c. Воробьев А.И. (ред.). Руководство по гематологии. Том 3. М.: Ньюдиамед, 2005.- 416 с. Дроздова М.В. Заболевания крови. СПб, Звезда, 2009. – 408 с. Кобец Т.В., Бассалыго Г.А. Курс лекций по детской гематологии. Симферополь: КМУ им. С. И. Георгиевского, 2000. – 77 с. Козинец Г.И. (ред.) Практическая трансфузиология. М.: Практическая медицина, 2005. –544 с. Кузнецова Е.Ю., Тимофеева Л.Н. (сост.) Внутренние болезни: гематология. Красноярск: КрасГМУ, 2010. — 114 с. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Гематологический атлас. Тверь: Триада, 2004. – 242 с. Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2008. – 543 с. Основы клинической гематологии. Ермолов С. Ю., Курдыбайло Ф. В., Радченко В. Г., Рукавицын О. А., Шилова Е. Р. – Под ред. Радченко В. Г. Справочное пособие. — М.: Диалект, 2003. – 304 с. Соловьев А.В, Ракита Д.Р. Гематология. Рязань: РязГМУ, 2010. — 120 с. Телевная Л.Г., Грицаева Т.Ф. и др. Интерпретация результатов автоматизированного гематологического анализа (клинико-лабораторные аспекты). Омск: ОГМА, 2008. — 37 с.Тимофеева Л.Н. Клинические синдромы в гематологии. Методические рекомендации. – Красноярск: КрасГМА, 2006. – 38 с.

Источник: https://lookmedbook.ru/disease/makroglobulinemiya-valdenstrema

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector